Abstract FR:

Le développement de nouveaux vaccins préventifs ou thérapeutiques requièrent très souvent la nécessité d'induire des réponses cellulaires CD8 et CD4 fortes et prolongées. Les sels d'aluminium utilisés actuellement comme adjuvants de vaccination chez l'homme ne sont utiles que pour induire des réponses humorales ou des réponses cellulaires de type Th2. L'induction de réponses CD4 Th1 et CD8 cytotoxiques chez l'homme à partir de fractions vaccinales sous-unitaires (ex : protéines recombinantes) requiert probablement, d'une part de nouveaux adjuvants (non-toxiques) capables de stimuler les cellules dendritiques interstitielles sous-cutanées vers une maturation de type DC1, d'autre part une formulation capable de vectoriser vers les cellules dendritiques et/ou protéger (effet dépôt) les protéines antigéniques. Mon travail de thèse a consisté à caractériser l'utilisation d'un ligand des molécules du CMH de classe II appelé LAG-3 (« Lymphocytes Activation Gene-3 », ou CD223) comme adjuvant permettant de rendre immunogénique des cellules tumorales ou des antigènes solubles ou particulaires de nature définie. Il a également porté sur la validation d'une nanoparticule cationique comme formulation permettant d'augmenter la bio-activité d'une protéine recombinante in vivo. Des cellules tumorales syngéniques murines transfectées par LAG-3 ou co-injectées avec une protéine de fusion recombinante soluble LAG-3Ig deviennent immunogéniques chez la souris avec induction d'une réponses CTL efficace permettant de rejeter la tumeur primitive ainsi que la greffe d'une nouvelle tumeur sauvage non immunogénique. Des réponses cellulaires CD8 et CD4 TH1 sont induites chez la souris immunisée avec un antigène de nature particulaire (HBsAg) ou soluble (OVA) lorsque l'adjuvant LAG-31g est additionné à l'antigène pour une injection sous-cutanée. Enfin, une nanoparticule de 60 nanomètres formée d'un cœur polysaccharidique cationique entouré d'une bi-couche lipidique a été validée chez la souris pour sa capacité à augmenter la bio-activité de l'IL-2 utilisée pour son action anti-tumorale passant par l'induction à de très faibles doses d'IL-2 de réponses CTL spécifiques d'antigènes de tumeur. Au total, ces résultats ont permis de poser les premières bases pour le développement à terme de lots cliniques de protéines recombinantes LAG-3 utilisées conjointement avec une protéine antigénique afin d'induire chez l'homme des réponses cellulaires CD8 et CD4 TH1 spécifiques de l'antigène. L'immunogénécité de ces assemblages LAG-3 / Ag pourrait être améliorée par leur formulation avec une nanoparticule cationique de type KY.