Abstract FR:

Une secretion excessive de glucocorticoides tout comme la deprivation en corticosterone conduisent a de l'apoptose dans l'hippocampe. Ce travail de these avait pour but d'etudier les mecanismes moleculaires intervenant dans la mort/survie neuronale observee apres l'activation specifique des gr / mr. Ces etudes ont ete menees sur des modeles in vivo et in vitro (ht-22, lignee neuronale de souris et culture primaire de neurones hippocampaux). Des etudes precedentes menees in vivo ont montre que les neurones en grains du gyrus dente subissent de l'apoptose apres l'activation specifique des gr ou apres surrenalectomie. A l'oppose, l'activation des mr a montre des effets neuroprotecteurs. Nous avons montre in vivo que l'apoptose etait associee a une augmentation du ratio en faveur de la molecule pro-apoptotique bax comparee aux molecules anti-apoptotiques bcl-2 et bcl-x l. Le role fondamental de bax a egalement ete demontre, en effet des souris knockout bax ne presentent plus de mort cellulaire apres traitement a la dex. Parallelement, il a egalement ete montre que l'expression de la proteine anti-tumorale p53 etait augmentee. Les resultats presentes in vivo apportent de nouvelles informations sur les evenements genetiques precoces de l'apoptose induite par les corticosteroides dans l'hippocampe, et ceci en tenant compte de l'age. In vitro, un traitement a la dex s'est traduit par un arret du cycle cellulaire associe a l'activation de p53 a un niveau post-transcriptionnel. De plus, une culture primaire d'hippocampe a ete developpee. Ce modele nous a permis de montrer un effet cytotoxique direct de la dex et de montrer que les neurones etaient dependants de l'activation des mr pour leur survie. Les conclusions sont (i) l'activation des gr, tout comme la surrenalectomie, induit de l'apoptose au niveau du gyrus dente (ii) les membres de la famille de bcl-2 interviennent comme denominateur commun influencant la survie neuronale (iii) bax joue un role central (iv) in vitro, un traitement a la dex se traduit soit par un arret du cycle cellulaire ou par de l'apoptose d'une maniere cellule specifique.