Abstract FR:

Les flavonoides sont des composes d'origine vegetale exercant une action pleiotropique au niveau cellulaire. Ils sont notamment consideres comme de bons inhibiteurs de la proliferation bien que leurs cibles au niveau du cycle cellulaire ne soient pas connues. La progression des cellules eucaryotes au travers des differentes phases du cycle cellulaire est controlee par une famille de ser/thr kinases, les cdks (cyclin-dependent kinases) associees a leurs partenaires cyclines. La formation et l'activation des complexes cdk-cyclines s'effectuent selon un ordre precis permettant le bon deroulement du cycle. Toute perturbation dans l'expression ou l'activite des proteines participant a ce reseau integre peut conduire a une deregulation de la proliferation et a la transformation cellulaire. Nous avons recherche les effets du ly294002, derive du flavonol quercetine, sur la proliferation de cellules de melanome choroidien humain ocm-1, sur l'expression et l'activite des complexes cdk-cyclines impliques dans la progression en g1 et la transition g1/s. Nous montrons que cet inhibiteur de pi 3-kinases induit un arret des cellules en g1 par inhibition des activites cdk2 et cdk4. L'inhibition de cdk4 est probablement due a une diminution de son expression, alors que l'inhibition de cdk2 resulte d'une expression accrue de p27 k i p 1 et d'une augmentation de son association a cdk2. Afin d'etablir des relations structure/fonction, nous avons etendu cette etude a divers membres de la famille des flavonoides. Nous montrons que les composes qui induisent un arret des cellules en phase g1 inhibent specifiquement cdk2 en augmentant le taux de p27 k i p 1 et/ou p21 c i p 1. Les composes qui conduisent a un bloc g2 inhibent cdk1 en maintenant la kinase phosphorylee sur la tyr15. Ceci est vraisemblablement la consequence de l'inactivation de la phosphatase cdc25c comme nous le montrons dans le cas de la genisteine. Nous avons egalement etabli que p21 n'est pas implique dans l'arret des cellules en phase g2 induit par ce compose.