Abstract FR:

La tyrosine kinase de type non-recepteur c-abl est exprimee ubiquitairement chez tous les metazoaires. En plus de son domaine catalytique, c-abl possede des domaines d'interaction proteine-proteine qui sont essentiels pour sa fonction. Si la fonction precise de c-abl est inconnue, elle est impliquee dans une grande variete de processus. L'inactivation du gene a un phenotype pleiotropique conduisant a une mort embryonnaire precoce. L'activation constitutive de c-abl la transforme en un oncogene puissant implique dans des leucemies humaines. Il est donc vital pour la cellule de reguler de maniere extremement precise son activite catalytique. Au cours de ce travail de these, nous avons etudie les mecanismes moleculaires regulant c-abl. La tyr 412 est situee dans la boucle d'activation du domaine catalytique de c-abl. Ce residu est au cur du mecanisme de regulation de l'activite catalytique de c-abl. Son positionnement a l'interieur du domaine catalytique est essentiel au maintien de la forme inactive de c-abl. La phosphorylation de la tyr 412 est requise pour activer l'enzyme. La tyr 412 est un site de trans-autophosphorylation qui permet une boucle d'amplification du signal. Une particularite de la regulation de c-abl est le role d'un domaine de 80 acides amines situe en n-terminal de la molecule et contenant le site de myristoylation. Il interagit de maniere intramoleculaire avec le reste de la molecule. Cette interaction est necessaire pour la regulation de c-abl. Le point commun des formes oncogeniques de c-abl est l'absence de ce domaine. La deletion de ce domaine suffit a rendre c-abl oncogenique. C'est peut-etre la que reside la difference fondamentale entre la forme sauvage et les formes oncogeniques d'abl. L'activite catalytique de c-abl est donc sous le controle d'une combinaison de facteurs -interactions intramoleculaires, interactions proteine-proteine, evenement de phosphorylation- qui permettent d'assurer une reponse appropriee a un stimulus donne.