Abstract FR:

La structure d'une macromolecule biologique est essentielle pour comprendre sa fonction et sa specificite. Les techniques de modelisation moleculaire assistee par ordinateur constituent une approche attrayante pour aborder certaines problemes structuraux lorsqu'on dispose de donnees experimentales limitees. L'objectif de cette these consiste a appliquer les methodes les plus recentes de modelisation pour aider a la comprehension de problemes biologiques. Pour la comprehension complete de la relation entre la sequence d'acides amines et la structure tridimensionnelle d'une proteine il est necessaire de connaitre le mecanisme du repliement et du depliement. Nous avons etudie le phenomene du repliement des proteines en utilisant comme modele l'annexine i humaine. La structure hierarchisee des annexines nous permet de les utiliser comme modele pour l'etude du repliement des proteines. Comme tres peu etait connu sur la structure cristallographique de l'annexine i au debut de cette etude nous avons effectue la modelisation par homologie du domaine ii de l'annexine i en utilisant comme reference la structure cristallographique du domaine ii de l'annexine v humaine. Nous avons observe que, tandis que la plupart des chaines laterales ont ete bien positionnees, celles qui ont ete placees conformement a l'argument entropique sont erronees. Une amelioration possible de la methode reside dans l'introduction d'une flexibilite locale dans l'utilisation des cartes de rotation rigide : certains residus auraient ete places dans leurs conformations cristallographiques si on aurait permis aux chaines laterales voisines accessibles de changer leurs conformations. Nous avons egalement simule la dynamique moleculaire des domaines i et ii de l'annexine i a la temperature de 300 k en solution, avec des molecules d'eau explicites. Pour le domaine ii, les simulations de dynamique moleculaire ont corrige les conformations de quelques chaines laterales mal positionnees au cours de la modelisation par homologie. Une instabilite considerable des helices a ete observee au cours des simulations de dynamique moleculaire, probablement due a l'absence des interactions entre les domaines qui maintiennent l'integrite structurale de la proteine. Les analyses de la simulation de dynamique moleculaire du domaine i se sont concentrees sur le probleme de la qualite de ces simulations, en etudiant l'effet des differents protocoles de simulation sur la stabilite structurale du domaine. Une amelioration de la methode de simulation a ete proposee.