Abstract FR:

Nous nous interessons aux mecanismes moleculaires qui regulent la determination des cellules hematopoietiques vers une voie de differenciation particuliere et l'acquisition progressive des marqueurs de cette differenciation au cours de l'hematopoiese. Nous avons etudie la regulation du gene mpl qui code le recepteur de la thrombopoietine et joue un role crucial dans la proliferation des progeniteurs hematopoietiques immatures et determines, puis tout au long de la megacaryopoiese. Nous montrons que le promoteur mpl, qui presente une activite specifique dans des cellules megacaryocytaires, contient des sites de fixation pour le facteur gata-1 et pour des proteines ets, et que ces sites sont essentiels a son activite. Ainsi, dans tous les promoteurs des genes megacaryocytaires etudies, l'association des motifs gata et ets est un element conserve, necessaire a leur activite. Dans un second temps, nous avons identifie des sequences organisees en repetitions directes, dans le promoteur mpl, mais egalement dans les regions ccaat des genes de globine embryonnaire et ftales. Ces repetitions directes sont similaires aux motifs dr-1 (repetitions directes espacees d'une paire de bases) qui interagissent avec les recepteurs hormonaux nucleaires non steroidiens. Nous montrons que les motifs dr-1 des promoteurs mpl, et interagissent avec les memes complexes proteiques dans les cellules hel et k562, qui expriment les trois genes. Les complexes proteiques, formes sur ces motifs dr-1, contiennent majoritairement le facteur coup-tfii, un membre de la famille des recepteurs nucleaires orphelins. Les genes coup-tfii, mpl et sont exprimes dans les erythrocytes primitifs du sac vitellin, puis leur expression diminue dans les cellules du foie ftal, au moment ou l'hematopoiese definitive s'installe. De plus, l'analyse mutationnelle des motifs dr-1 du promoteur demontre qu'ils sont impliques dans l'extinction du gene dans les erythrocytes definitifs. Enfin, dans les cellules du foie ftal, les complexes formes sur les motifs dr-1 varient en nature, en affinite et en abondance au cours du developpement hematopoietique. Nous suggerons qu'il existe un mecanisme de regulation commun de l'expression des genes mpl, et , dans les erythrocytes definitifs. Le facteur coup-tfii pourrait induire l'extinction des trois genes via les motifs dr-1 au moment ou l'hematopoiese definitive s'installe, puis serait relaye par d'autres facteurs nucleaires sur les motifs dr-1 et/ou sur d'autres elements represseurs de ces genes, dans le contexte moleculaire des erythrocytes definitifs.