Abstract FR:

La stromelysine-3 est une metalloprotease matricielle (st3 ou mmp-11) dont l'activite proteolytique joue un role important dans progression tumorale. Dans les cancers du sein, la st3 est un marqueur de mauvais pronostic : son expression est associee a une evolution clinique defavorable. Cette represente donc une cible therapeutique attractive. Nous avons resolu la premiere structure cristallographique du complexe entre le domaine catalytique de la st3 et un inhibiteur phosphinique mimant un peptide non-naturel (d, l). Notre structure montre clairement que la poche s 1 de la st3 correspond a une cavite profonde ouverte aux deux extremites. Cette poche est occupee par le groupe p 1 de l'inhibiteur, qui adopte une conformation contrainte pour s'adapter a cette poche, et par deux molecules d'eau, qui etablissent des interactions avec la chaine laterale de la glutamine 2 1 5 de la st3. Cette conformation contrainte de l'inhibiteur et la presence des deux molecules d'eau fournit des bases pour la conception d'inhibiteurs phosphiniques plus specifiques et plus puissants vis-a-vis de la st3. Notre structure apporte egalement des informations relatives au mecanisme d'action des mmps. En effet, au cours de la reaction de proteolyse, une molecule d'eau effectue une attaque nucleophile sur le groupement carbonyle de la liaison scissile aboutissant a la formation de l'intermediaire reactionnel tetraedrique. La presence d'une molecule d'eau interagissant avec un oxygene du groupe phosphinique de l'inhibiteur et avec la proline du met-turn suggere que l'intermediaire reactionnel est stabilise par cette molecule d'eau.