Abstract FR:

Dans ce travail de these, nous avons etudie la voie de transduction du signal impliquee dans l'expression de p100 rasgap induite par l'acide okadaique (oa) ou la staurosporine (sts), dans les choriocarcinomes humains. Nous avons montre que oa induit l'expression de p100 rasgap, active la voie de map kinase, et induit l'expression de c-fos et c-jun. De plus, c-jun/ap-1 est indispensable a l'expression de p100 rasgap. Oa agit, vraisemblablement par inhibition des phosphatases, independamment de la proteine kinase c (pkc), et fonctionne synergiquement avec l'activateur de pkc, pma. C'est la premiere etude sur les voies de signalisation de l'expression de la rasgap. De la meme approche, nous avons montre que sts, un inhibiteur des proteine kinases, induit egalement l'expression de p100 rasgap, active la voie de map kinase et induit l'expression de c-fos et c-jun. De nouveau, nous avons montre que c-jun/ap-1 est indispensable a l'expression de p100 rasgap. Contrairement a l'action de oa, sts agit par l'intermediaire de pkc malgre son large spectre d'actions comme inhibiteurs de proteine kinases. Nous avons de plus montre que la forskoline, activateur de pka, active egalement la voie de map kinase et induit l'expression de p100 rasgap sans passer par pkc. L'ensemble de resultats tente a montrer que l'expression de p100 rasgap est controlee par un reseau croise de signalisation en amont de la map kinase, passant, contournant ou combinant pkc, et regulee en aval par l'activation de la map kinase et de l'ap-1. Un autre resultat original est l'identification d'une nouvelle proteine qui est capable de s'associer a la fois p120 et p100 rasgap. Cette nouvelle rasgap-associated protein, p105, est la seule connue de pouvoir former un complexe avec p100 rasgap. Un autre aspect original de ce travail reside dans le fait que p105 existe dans les trophoblastes differencies et les choriocarcinomes induits a differencier. Par contre p105 est absente dans les choriocarcinomes. Ceci lui a conduit a proposer que p105 puisse etre un marqueur de differenciation des trophoblastes humains. Notre etude comparative de l'expression de p100 rasgap au cours de developpement in vivo et in vitro des cytotrophoblastes, ainsi que dans les choriocarcinomes induits a se differencier, a justifie la proposition de considerer p100 rasgap comme marqueur biochimique de la differenciation trophoblastique. C'est un marqueur precieux pour des etudes in vitro des trophoblastes et de leur pathologie. L'etude par la regulation de l'expression de rasgap a ete jusqu'alors negligee malgre l'important de ce modulateur cellulaire. Notre travail constitue une contribution a la connaissance de l'expression le p100 rasgap et de ses possibles fonctions associee a la differenciation cellulaire.