Identification de nouveaux inhibiteurs de l'activité suppressive des lymphocytes T régulateurs
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Abstract EN:
The goal of my thesis project was to identify new inhibitors of CD4+ CD25+ FoxP3+ regulatory T lymphocytes (Treg) suppressive activity, which might facilitate immune responses against tumors and improve the efficacy of cancer-directed immunotherapeutic strategies. After having set up an in vitro model suitable for screening chemical and biological compound libraries, we identified out of 1754 molecules 56 candidate compounds inhibiting Treg-mediated suppression of CD4+ T cell proliferation. Treg were characterized during tumor progression in a mouse model of cancer immunotherapy. We showed that injections of the TLR1/2 ligand Pam3Cys associated with vaccination by an MVA vector encoding the tumor-associated antigen MUC1 prolong mouse survival and controls tumor progression. The combination of Pam3Cys with MVA-MUC1 enhances the MUC1-specific cellular response and protects effector T cells from Treg-mediated suppression, while inducing a Th17-type response which might be directly associated with the therapeutic benefit. Finally, the effect of a candidate compound selected from the library screening could be confirmed in vitro. Results from a first experiment in the RMA-MUC1 cancer model suggest that this compound potentiates the effect of the MVA-MUC1 vaccine and could therefore be useful for the immunotherapy of cancer.
Abstract FR:
Mon projet de thèse a consisté à identifier de nouveaux inhibiteurs de l’activité suppressive des lymphocytes T régulateurs (Tregs) CD4+CD25+FoxP3+, qui pourraient faciliter les réponses immunes anti-tumorales et améliorer l’efficacité de traitements du cancer par immunothérapie. Après avoir mis au point un modèle cellulaire permettant le criblage in vitro de banques de molécules chimiques et biologiques, nous avons identifié à partir de 1754 molécules 56 composés candidats inhibant la suppression de la prolifération des lymphocytes CD4+ par les Tregs. Les Tregs ont été caractérisées au cours de la progression de tumeurs RMA-MUC1 dans un modèle murin d’immunothérapie du cancer. Nous avons pu montrer que des injections du ligand de TLR1/2 Pam3Cys associées à la vaccination par un vecteur viral MVA codant l’antigène tumoral MUC1 ont pour effet de prolonger la survie des animaux et de contrôler la progression tumorale. La combinaison du Pam3Cys avec le MVA-MUC1 potentialise la réponse cellulaire spécifique de MUC1 et protège les lymphocytes T effecteurs de la suppression dépendante des Tregs, tout en induisant une réponse de type Th17 qui pourrait être associée au bénéfice thérapeutique. Enfin, l’effet d’un composé candidat sélectionné lors du criblage sur la suppression induite par les Tregs a pu être confirmé in vitro. Le résultat d’une première expérience dans le modèle tumoral RMA-MUC1 suggère que ce composé potentialise l’effet thérapeutique du vaccin MVA-MUC1 et pourrait se révéler intéressant pour l’immunothérapie du cancer.