Abstract FR:

Le recepteur cxcr4 est un membre de la famille des recepteurs a sept domaines transmembranaires couples aux proteines g. Il lie la chimiokine sdf-1. Tous deux sont engages dans des processus comme l'inflammation, l'angiogenese, l'hematopoiese ou l'embryogenese. Cxcr4 intervient aussi dans le mecanisme d'entree des virus de l'immunodeficience humaine et feline (vih-1, vih-2 et fiv), et semble former avec la molecule cd4 un complexe interagissant avec la glycoproteine d'enveloppe virale, gp120. Il se comporte donc comme un corecepteur des vih. Ce travail de these avait pour objectifs de determiner les regions de cxcr4 impliquees d'une part dans sa fonction de corecepteur de vih-1, vih-2 et fiv et, d'autre part dans sa fonction de recepteur de sdf-1. Nos resultats indiquent que le domaine extracellulaire n-terminal et la deuxieme boucle extracellulaire de cxcr4 participent a sa fonction de corecepteur, et ce de facon differente selon les souches virales. Nous montrons aussi que le processus de fusion membranaire semble independant du processus de transduction du signal induit par gp120. Toutefois, celui-ci pourrait intervenir lors d'etapes post-entree et influencer la pathogenese. La chimiokine sdf-1 interagirait avec cxcr4 en deux temps, d'abord avec la partie amino-terminale puis avec une region effectrice engageant les domaines transmembranaires du recepteur. Des residus de ces memes domaines semblent aussi intervenir dans la liaison cxcr4/vih-1, ce qui pourrait expliquer les evenements de transduction induits par gp120. Dans ce travail, nous decrivons egalement les regions de cxcr4 impliques dans son interaction avec un anticorps neutralisant, 12g5, et un antiviral de la famille des bicyclames, amd3100. Ils semblent exercer leur action par liaison avec la deuxieme boucle extracellulaire de cxcr4, ce qui confirme l'importance de ce domaine dans l'entree des vih. L'identification des residus de cxcr4, engages a la fois dans son activite de corecepteur et de recepteur de sdf-1, 12g5 et amd3100, permet d'envisager la creation d'antiviraux qui n'interfereraient pas avec la fonction naturelle de ce recepteur. Les premieres etudes effectuees avec des peptides derives de sdf-1 suggerent que cela est possible.