Abstract FR:

La permeabilisation des membranes mitochondriales joue un role precoce et central au cours de l'apoptose dans la majorite des systemes etudies. Elle provoque la liberation par les mitochondries de proteines solubles dont l'apoptosis inducing factor (aif), le cytochrome c, les procaspases 2 et 9, smac/diablo. Cette liberation est suffisante pour l'activation d'hydrolases cataboliques extramitochondriales responsables des degradations cellulaires observees. Ce travail de these consacre a l'etude fonctionnelle de l'aif a montre : _qu'aif est une proteine mitochondriale d'expression ubiquitaire, _qu'aif est relocalise des mitochondries au noyau au cours de l'apoptose induite par de nombreux inducteurs, _que la liberation d'aif par les mitochondries est inhibee par bcl-2, _que l'expression cytosolique d'aif suffit a induire les modifications apoptotiques nucleaires, _qu'aif joue un role preponderant au cours de la phase de degradation de l'apoptose avec un role direct sur le noyau : condensation de la chromatine et clivage de l'adn, _qu'aif exerce ses effets pro-apoptotiques independamment des caspases, _qu'aif initie une voie d'apoptose nucleaire independante de celle initiee par la liberation du cytochrome c par les mitochondries, _qu'aif, a lui seul, peut rendre compte des modifications nucleaires survenant au cours de modeles d'apoptose independante des caspases, _qu'aif est le principal effecteur dans certains modeles d'apoptose et notamment l'induction de celle-ci par la deprivation en serum, _qu'aif est essentiel a l'apoptose provoquant la cavitation des embryons murins, premiere vague d'apoptose au cours du developpement embryonnaire. Cette etude a permis de preciser le role d'aif au cours de l'apoptose. De plus, elle a confirme, in vivo, l'importance fonctionnelle des voies d'apoptose independantes des caspases en leur attribuant aif comme seul effecteur moleculaire essentiel decrit a ce jour.