Impact des agonistes des TLR sur les réponses B dépendantes des lymphocytes T
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Protein vaccines can promote long-term immunity through the differentiation of Ag-specific high-affinity memory B cells and long-lived plasma cells. To be effective, vaccine priming must induce Ag-specific helper T cells that are required to regulate the emerging B cell response. It is now clear that this cognate T cell help involves a distinct lineage of CD4+ T cells named T Follicular Helper cells (Tfh). Because adjuvant combinations could result in synergistic enhancement of the immune response, we tested whether addition of Toll-like Receptor (TLR) agonists to other vaccine adjuvant contributes to antigen-specific T cell-dependent B cell responses in vivo. We found that MyD88-dependent such as CpG, the TLR9 agonist used in clinics, or LPS, the TLR4 agonist, increased the differentiation of antigen-specific Tfh cells without changing the overall magnitude of the T cell response. This phenomenon was observed irrespective of the adjuvant used: Incomplete Freund's Adjuvant, Alum or squalene-based adjuvant. In contrast, no TRIF-dependent TLR agonists were able to promote Tfh differentiation. The enhancing effect after CpG or LPS addition correlated with an enhancement of germinal center reaction, antigen-specific plasma cells and circulating antibodies. We comprehensively demonstrated that this promoting effect in response to MyD88-dependent TLR signaling was orchestrated in vivo by antigen presentation and IL-6 secreted by monocyte-derived dendritic cells. In contrast, neither B cells nor plasmacytoid dendritic cells that also secreted IL-6 in response to TLR4 and TLR9 agonist were involved in this phenomenon. Thus, while conventional dendritic cells prime and initiate CD4+ T cell responses in the draining lymph nodes, we show that targeting monocyte-derived dendritic cells can specifically enhance the Tfh program needed to regulate high-affinity B cell protection in vivo.
Abstract FR:
Les vaccins protéiques favorisent une immunité à long terme grâce à la différenciation de cellules B mémoires spécifiques de l'antigène et des plasmocytes à longue durée de vie. Pour être efficace, les vaccins doivent induire la différenciation de lymphocytes T auxilaires spécifiques de l'antigène qui sont nécessaires au contrôle des lymphocytes B activés. Il est maintenant clair que cette aide implique une lignée distincte de cellules T auxiliaires nommées lymphocytes T CD4+ folliculaires (Tfh). Puisque la combinaison d'adjuvants semble améliorer de façon synergique la réponse immunitaire, nous avons testé si l'addition d'agonistes des récepteurs Toll (TLR) à d'autres adjuvants vaccinaux contribue aux réponses humorales spécifiques de l'antigène dépendantes des T in vivo. Nous avons constaté que l'addition d'agonistes des TLR dépendants de MyD88 comme le CpG, agoniste de TLR9 utilisé en clinique, ou le LPS, agoniste du TLR4, augmente la différenciation des cellules Tfh spécifiques de l'antigène sans modifier la réponse globale des lymphocytes T spécifiques de l'antigène. Ce phénomène est observé quel que soit l'adjuvant complémenté par un agoniste de TLR: l'adjuvant de Freund incomplet, l'alum ou un adjuvant à base de squalène. En revanche, aucun des agonistes de TLR dépendants de TRIF ont un rôle promoteur sur la différenciation Tfh. L'effet sur les Tfh observé après addition de CpG ou de LPS corrèle avec une augmentation de la réaction du centre germinatif, des plasmocytes spécifiques de l'antigène et des anticorps circulants. Nous avons également démontré que cet effet activateur, en réponse à la signalisation des TLR via MyD88, est orchestré in vivo par la présentation antigénique et l'IL-6 sécrétée par les cellules dendritiques dérivées de monocytes. En revanche, ni les cellules B ni les cellules dendritiques plasmacytoïdes qui sécrètent également de l'IL-6 en réponse aux agonistes de TLR4 et TLR9, sont impliqués dans ce phénomène. Ainsi, alors que les cellules dendritiques conventionnelles initient les réponses des lymphocytes T CD4+ dans les ganglions lymphatiques drainants, le ciblage des cellules dendritiques dérivées de monocytes peut promouvoir le programme Tfh nécessaire au contrôle des cellules B de haute affinité B in vivo.