Étude du rôle des lipides de l'enveloppe de Mycobacterium tuberculosis dans la virulence et la pathogénie de la tuberculose
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
M. Tuberculosis (Mtb), the causative agent of tuberculosis, is a successful pathogen able to persist in its human host even when confronted with an intact immune response. Mtb synthesizes a large variety of unique lipid components incorporated into the outermost layer of its cell envelope, where they are ideally positioned for interacting with the host. Lipids such as phthiocerol dimycocerosates (DIM) sulfolipids (SL) and di- & poly-acyltrehaloses (DAT&PAT) are of particular interest because they do not have a major structural contribution but their restricted distribution within the Mycobacterium genus is more consistent with a role in pathogenesis. DIM were found to be a key virulence factor having a major role in the modulation of human-macrophage immune responses. In contrast, the role of DAT/PAT & SL is still ambiguous. They do not seem to contribute to mycobacterial virulence, but exhibit biological activities that might impact Mtb-cell when purified. My phD project was to appreciate the respective contribution of these specific lipids to Mtb pathogenesis. We developed a genetic strategy in which we sequentially disrupted the biosynthesis pathways of these lipids to investigate the consequences of these mutations on the virulence & the pathogenesis of tuberculosis. We established an overlapping function between these lipids during host-pathogen interactions, their contribution to Mtb fitness during mice infection & in human macrophages through the modulation of phagosomal maturation, & a dominant effect of DIM over DAT/PAT & SL. My work demonstrated that DAT/PAT & SL collaborate with DIM on the virulence of Mtb by modulating bactericidal functions of macrophages.
Abstract FR:
M. Tuberculosis (Mtb), l'agent responsable de la tuberculose, est une bactérie capable de persister au sein de son hôte, l'Homme, et ce même lorsqu'elle est confrontée à une réponse immunitaire intacte. Mtb synthétise une large variété de lipides incorporés dans son enveloppe cellulaire, stratégiquement localisés pour interagir avec l'hôte. Les phthiocerol dimycocerosates (DIM) les sulfolipides (SL) & les di- & poly-acyltrehaloses (DAT&PAT) n'ont pas de rôle structural majeur mais leur distribution restreinte au genre Mycobacterium est cohérente avec un rôle dans la pathogénie. Les DIM sont des facteurs de virulence majeurs impliqués dans la modulation de la réponse immunitaires des macrophages humains. Le rôle des DAT/PAT & les SL est quant à lui plus ambigu. S'ils ne semblent contribuer à la virulence des mycobactéries, ils montrent des activités biologiques pouvant avoir des répercussions sur l'interaction Mtb-cellules lorsqu'ils sont étudiés sous forme purifiée. Mon projet de thèse était d'étudier la contribution respective de ces lipides dans la pathogénie de la tuberculose. Nous avons développé une stratégie génétique consistant en l'interruption des voies de biosynthèses de ces lipides afin d'analyser les conséquences de ces mutations sur la virulence et la pathogénie de la tuberculose. Nous avons démontré une redondance fonctionnelle de ces lipides au cours de l'interaction hôte-pathogène, leur contribution à la virulence mycobacterienne in vivo chez la souris ainsi qu'ex vivo dans les macrophages humains notamment en modulant la maturation du phagosome, un effet dominant des DIM sur les DAT/PAT & les SL, et enfin un effet dominant des DIM sur les DAT/PAT& les SL.