Anti-inflammatory role of monomeric IgA through the inhibitory FcαRI-ITAMi signaling in rheumatoid arthritis
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
De par leur hétérogénéité, les IgA possèdent des propriétés pro- ou anti-inflammatoires et contribuent à l'homéostasie immunitaire. Ces activités dépendent de l'interaction des IgA avec le récepteur RFcal contenant le motif ITAM (immunoreceptor tyrosine-based motif). Les IgA sous forme de complexes entraînent une activation pro-inflammatoire, tandis qu'en l'absence d'antigène, celles-ci (ou le fragment Fab d'un anticorps anti-RFcat) engendrent un signal anti-inflammatoire (nommé ITAMi ou ITAM inhibiteur) capable d'inhiber l'activation des récepteurs hétérologues. L'ITAMi nécessite, au niveau du RFcaI, le recrutement de la phosphatase SHP-l. Ici, nous avons étudié la fonction anti-inflammatoire des IgA monomériques humaines (mIgA) dans la polyarthrite rhumatoïde (PR). L'arthrite induite chez les souris transgéniques exprimant le RFcal est significativement réduite par le traitement aux migA. L'administration des migA de façon préventive, mais aussi de façon thérapeutique, active la phosphatase SHP-I et inhibe le recrutement de leucocytes et l'expression de cytokines inflammatoires dans l'articulation des souris. De plus, les mIgA au travers du signal ITAMi inhibent la production des espèces réactives de l'oxygène relarguées par les monocytes et neutrophiles humains et par les cellules inflammatoires du liquide synovial de patients atteints de PR. Les migA peuvent donc amener l'état activé des cellules de patients atteints de PR vers un signal ITAMi réduisant l'inflammation. Cette propriété inhibitrice des mIgA qui agit à travers le signal ITAMi du RFcal suggère la possibilité d'un nouveau traitement pour la PR, et aussi d'autres maladies inflammatoires et auto-immunes.
Abstract FR:
According to its heterogeneity, IgA can have pro- and anti-inflammatory properties mediated by its interaction with immunoreceptor tyrosine-based motif (1TAM)-bearing FcaRl. IgA complexes induce pro-inflammatory activation, while in the absence of antigen, IgA (or an anti-FcaRI Fab fragment) engenders an anti-inflammatory signal (named inhibitory ITAM or ITAMi) that inhibits the activating signal of heterologous receptors. These positive and negative events contribute to immune homeostasis and control hyperactivity which could lead to autoirnmunity and inflammatory diseases. Here, we described the inhibitory function of monomeric human IgA (migA) that reverses inflammation in rheumatoid arthritis (RA). MigA interacted with FcaRI and induced an ITAMi signaling that required a sequential recruitment to the receptor of the tyrosine kinase Syk and the tyrosine phosphatase SHP-I. Arthritis induced in FcaRI¬transgenic mice was significantly inhibited following treatment with migA compared to non-transgenic littermates. Interestingly, preventive but also therapeutic migA administration inhibited inflammation, leukocyte recruitment and inflammatory cytokine expression in joints of FcaRl-transgenic mice, Moreover, mIgA inhibited the production of reactive oxygen species by human monocytes and neutrophils and by inflammatory synovial cells from RA patients through the ITAMi signaling. MIgA can thus switch the inflammatory activation state of cells from RA patients to an ITAMi signaling, reversing inflammation. This inhibitory property of mIgA acting through the FcaRI-ITAMi signaling suggests a novel treatment option in RA, and also in other inflammatory or autoimmune diseases.