Rôle du CD31 lors des intéractions cellulaires impliquées dans les pathologies inflammatoires chroniques
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The balance between activating and inhibitory signais tightly dictates the behaviour of innate and adaptive immune cells. A perturbation of this balance may be detrimental to the homeostasis of the organism. Strong inhibitory signais when immune cells must be activated could impede fundamental immune defence mechanisms and allow the proliferation of virus, bacteria and cancer cells. The ensuing destruction of tissues and organs can lead to life¬threatening clihical conditions. Conversely, the Jack of the inhibitory signalling that physiologically constrains the activation of an immune response and restricts the effects in terms of both time and space, could favour reactions extending to a wider range of antigens, including self-antigens, and lead to development and/or the perpetration of organ destructive chronic inflammation and autoimmune diseases. The inevitable tissue damages happening during an immune response however often lead to the production of new (modified) self-antigens that are recognised and processed by dendritic cells (DCs). If DCs are not appropriately regulated, they easily activate auto-reactive CD4+ T cell clones. Autoreactive CD4+ T cells can help autoreactive B cells to produce self-reactive antibodies. Finally, if destructive fonctions of macrophages are not adequately regulated, they start to destruct organs in which they are activated. Thus, regulatory mechanisms that are able to finely tune the dialogue between these different cells play a fundamental role in the immune system. During my PhD, I have studied the role of a regulatory protein, CD31 (or PECAM-1), and how triggering its fonction with a synthetic agonist peptide could have beneficial effects during specific interactions that enhance autoimmunity. My thesis describes the role played by the CD31 protein during DCs activation and how it modulates CD4+ T cell functions. The role of the CD31 signalling has also been investigated during the interaction of T and B cells. Finally, the expression of the CD31 protein on CD4+T cell-induced macrophage polarization was investigated. In conclusion, my PhD work suggests that CD31 sets the physiological threshold of activation for interacting immune cells, a critical regulatory step to avoid pathological auto-immune responses.
Abstract FR:
L'équilibre entre les signaux activateurs et inhibiteurs permet l'adaptation du comportement des cellules immunitaires innées et adaptatives à la situation rencontrée. Une perturbation de cet équilibre peut être préjudiciable à l'homéostasie de l'organisme. L'activation de signaux inhibiteurs puissants lorsque les cellules immunitaires doivent être activées peut entraver des mécanismes immunitaires fondamentaux et permettre la prolifération de virus, de bactéries et de cellules cancéreuses. La destruction progressive des tissus et des organes, par ces pathogènes, peut entraîner des manifestations cliniques potentiellement mortelles. Inversement, l'absence de signaux inhibiteurs qui contraint l'activation physiologique d'une réponse immunitaire et limite ses effets en termes de temps et d'espace, peut favoriser des réactions s'étendant à un plus large éventail d'antigènes, y compris des auto-antigènes, et conduire à la persistance de l'inflammation provoquant la destruction d'organes et favorisant le développement de maladies auto-immunes. Les dommages tissulaires inévitables qui se produisent lors d'une réponse immunitaire peuvent conduire à la production de nouveaux antigènes du soi (modifiés) qui sont reconnus et traités par les cellules dendritiques (CDs). Si les CDs ne sont pas contrôlées de manière appropriée, elles peuvent activer facilement des clones de lymphocytes T (LT) CD4+ auto-réactifs. Ces LT CD4+ auto-réactifs vont par la suite participer à l'activation de clones de cellules B auto-réactives, capable de produire des anticorps auto-immun. Enfin, si les fonctions d'éliminations des macrophages ne sont pas régulées de manière adéquate, ils sont capables de participer à la destruction des organes dans lesquels ils ont été recrutés. Ainsi, les mécanismes de régulation qui sont capables de réguler le dialogue entre ces différentes populations cellulaires jouent un rôle fondamental dans le bon fonctionnement du système immunitaire. Durant ma thèse, j'ai étudié le rôle du CD31 (PECAM-1) et comment l'activation de ses fonctions inhibitrices, à l'aide d'un peptide agoniste synthétique, peut avoir des effets bénéfiques au cours des interactions entre les cellules immunitaires lors du développement de pathologies auto-immunes. Dans une première partie, ma thèse décrit le rôle joué par le CD31 au cours de la maturation des CDs et l'impact fonctionnel de l'agoniste sur la réponse des LT CD4+ effecteurs. Le rôle de la signalisation du CD31 a aussi été étudié au cours de l'interaction entre les LT et B. Enfin, le rôle du CD31 sur la polarisation des macrophages induite par les LT CD4+ a été étudié. En conclusion, mon travail de thèse suggère que le CD31 fixe le seuil physiologique d'activation des cellules immunitaires lors de leurs interactions, une étape critique pour éviter les réponses auto-immunes pathologiques.