Les lymphomes primitifs oculo-cérébraux : diagnostic différentiel avec les uvéites et étude de l‘effet thérapeutique d’un anticorps anti-CD20 et du CpG-DNA
Institution:
Paris 6Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Primary central nervous system lymphoma (PCNSL) belongs to the systemic diffuse large B-cell lymphoma family. It can affect meninges as well as cranial, spinal, and peripheral nerves, but most frequently, it develops into the brain and/or eye. Primary cerebral lymphoma (PCL) and primary intraocular lymphoma (PIOL) are highly aggressive malignancies with a dark prognosis. Although the important advances founded from the pathogenesis of extraneural non-Hodgkin's lymphoma, the unique organotropism of PCL/PIOL remains poorly understood. Diagnosis now is facilitated by modern imaging techniques and molecular markers, but remains difficult in particular with PIOL as it is a “uveitis masquerade syndrom”. Moreover, in spite of remarkable progress through methotrexate-based chemotherapy, the majority of patients experience relapses within a few years. Better diagnostic tools are required for earlier diagnosis and monitoring of treatment response, and a deeper understanding of the pathogenesis of primary nervous system lymphoma may reveal new therapeutic targets. My PhD project was first to find new cytokine combinations as diagnostic and prognostic markers and then to explore new immunotherapeutic strategies on PIOL and PCL preclinical mouse models. Using vitreous and aqueous humor samples from French and Tunisian patients, we define a new highly discriminative combination of the IL-10/IL-6 and IL-10/IFNγ ratios between PIOL and uveitis patients. Besides, we show an encouraging therapeutic effect of a novel glycoengineered anti-hCD20 antibody in PCL and PIOL murine lymphomas, and intriguing differences in B-cell lymphoma responsiveness to CpG.
Abstract FR:
Les lymphomes primitifs du SNC (PCNSL : Primary Central Nervous System Lymphoma) sont génotypiquement associés aux lymphomes diffus à larges cellules B (DLBCL). Ce sont des affectations multifocales pouvant toucher les méninges, la moelle épinière mais plus fréquemment l’œil et le cerveau. Le lymphome primaire de l’œil (PIOL) et le lymphome primaire du cerveau (PCL) sont des atteintes agressives, avec un pronostic vital sombre, et sans thérapie spécifique. Malgré les avancées considérables découvertes sur la pathogenèse de ces atteintes, leur physiopathologie reste encore mal connue. Le diagnostic est aujourd’hui basé sur les techniques modernes d’imagerie et sur l’étude des marqueurs moléculaires, cependant il reste parfois difficile, notamment pour le PIOL qui peut être considéré comme une « pseudo-uvéite ». Par ailleurs, en dépit des progrès réalisés dans la thérapie de ces tumeurs (chimiothérapie, radiothérapie), le traitement actuel entraîne une grande toxicité et une rechute est notée en quelques années. En vue de définir de nouveaux biomarqueurs d’orientation diagnostique précoce et en perspective d’amélioration de la thérapie actuelle des lymphomes oculo-cérébraux, nous avons d’abord identifié une nouvelle combinaison cytokinique (les ratios IL-10/IL-6 and IL-10/IFNγ) différentielle du PIOL et de l’uvéite, à partir de dosages moléculaires sur des échantillons de vitré et d’humeur aqueuse. Par la suite, nous avons montré un effet thérapeutique d’un nouvel anticorps anti-hCD20 optimisé, testé dans nos modèles murins de PIOL et de PCL, et un effet intéressant du CpG-DNA sur les cellules lymphomateuses B, dépendant de leur microenvironnement moléculaire.