Toxicité et effets immunomodulateurs du Thimerosal sur les effecteurs de la réponse immunitaire antigrippale
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Thimerosal is a chemical organomercury compound used as antifungal and antibacterial preservative in multi-dose vaccine preparations. The aim of my thesis was to characterize the thimerosal toxicity mechanisms on the effectors of anti-lnfluenza immune response and to explore its potential immunomodulatory effects. We have shown that thimerosal induces death of T lymphocytes, B cells, natural killer (NK) cells and monocytes. This toxicity is significant at a concentration 60 fold lower than that contained in the 2009 pandemie vaccine (Panenza), and is observed a few minutes after cell exposure to thimerosal. The compound triggers the intrinsic apoptotic pathway, leading to the fall of mitochondrial membrane potential, ROS release of and cytochrome c escape from mitochondria, leading to the activation of procaspase-3. Thimerosal also has negative modulatory effects on antigenic response at lower or no toxic concentrations, leading to a strong inhibition of lymphocyte proliferation and cell cycle block in the GO/G1 phase. Thimerosal inhibits the production by activated T lymphocytes of IL-1B, IL-2, IFNg, TNFa cytokines, and IL-8, MCP-1 and MIP1a chemokines. Furthermore, its inhibition of dendritic cells (DC) maturation is associated with decreased production of IL-12 and leads to impaired differentiation of T cells into cells producing IFNg, which can lead to a default in Th1 orientation. Although these observations were made ex vivo, they indicate the need for the development of alternative preservatives for multi-dose vaccines.
Abstract FR:
Le thimerosal est un composé chimique organomercuriel utilisé comme conservateur antifongique et antibactérien dans des préparations vaccinales multidoses. L’objectif de mon projet de thèse était de caractériser les mécanismes de toxicité du thimerosal sur les effecteurs de la réponse antigrippale et d'explorer d'éventuels effets immunomodulateurs. Nous avons montré que le thimerosal induit la mort des lymphocytes T, des lymphocytes B, des cellules NK et des monocytes. L'effet toxique est massif à une concentration 60 fois inférieure à celle contenue dans le vaccin antigrippal pandémique de 2009 (Panenza), et observé dans les 1e minutes qui suivent l'exposition. Le thimerosal active la voie apoptotique intrinsèque, entraînant la chute du potentiel de membrane mitochondrial, la libération de ROS et le relargage de cytochrome-c, conduisant à l'activation de la procaspase-3. Il a aussi des effets modulateurs négatifs sur la réponse antigénique à des concentrations peu ou pas toxiques, conduisant à une forte inhibition de la prolifération lymphocytaire et à un blocage du cycle cellulaire en phase GO/G1. Le thimerosal inhibe aussi la production par les lymphocytes T activés des cytokines IL1r, IL2, IFNg, TNFa, et des chimiokines IL8, MCP1 et MIP1a. En ce qui concerne les DC, le thimerosal provoque un défaut de maturation associé à une baisse de la production d'IL12 conduit à une différentiation altérée des cellules T en cellules productrices d'IFNg, pouvant conduire à un défaut d'orientation Th1. Même si ces observations n'ont été faites qu'ex-vivo, elles sont à prendre en considération dans la recherche d'un système de conservation alternatif pour les vaccins multidoses.