Abstract FR:

Le gene codant pour la phenylalanine hydroxylase (pah), enzyme qui catalyse la conversion de la phenylalanine en tyrosine, est majoritairement exprime dans le foie. Chez l'homme, des mutations de ce gene entrainent une phenylcetonurie. Chez la souris, l'expression du gene pah est regulee par plusieurs elements regulateurs et facteurs. Parmi eux, le facteur de transcription enrichi dans le foie hnf1 joue un role clef non seulement pour la transcription du gene pah mais egalement pour son activation au cours du developpement et pour le modelage de sa structure chromatinienne. Dans le travail presente, nous avons montre que l'activation du gene pah humain contrairement a celle du gene de souris est independante de hnf1. De meme, alors que l'expression du gene de souris est dependante des glucocorticoides et de l'amp cyclique, celle du gene humain n'est pas inductible par ces hormones. Par une comparaison de la region regulatrice du gene de souris avec celle du gene humain, nous avons montre que ces differences fondamentales peuvent etre basees sur des divergences entre les elements regulateurs de chacun de ces deux genes. Nous avons, d'une part, caracterise la reponse aux hormones du gene murin : celle-ci fait intervenir une cooperation entre le recepteur des glucocorticoides et le facteur de transcription hnf1, et est modulee par l'amp cyclique via la proteine kinase a et par d'autres voies de transduction du signal. D'autre part, nous avons cherche a identifier les elements regulateurs mediateurs de l'action de hnf1 sur l'activation du gene et la structure de la chromatine. Cela nous a amene a caracteriser l'element hsii de souris qui contient deux sites de fixation pour hnf1 et est compose de modules activateurs et represseurs.