Les lymphocytes iNKT, du paradigme à l'ambivalence : un chemin illustré par l'IL-33
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
INKT cells are recognized members of the immune community, which deeply affects the rest of the immune System despite their small number. IL-33 has recently been identified as a cytokine endowed with pro-Th2 fonctions, raising the question of its effect on iNKT cells, which are potent IL-4 producers. We first investigated whether IL-33 directly interacts with iNKT cells to induce cytokine production. Conversely to the expected pro-Th2 effect, IL-33 induced a preferential increase in IFN-y rather than IL-4 production upon TCR engagement, a response depending on endogenous IL-12. Moreover, in combination with the pro-inflammatory cytokine IL-12, IL-33 enhanced IFN-y production by both iNKT and NK cells. Taken together these data support the conclusion that IL-33 can contribute as a co-stimulatory factor to innate cellular immune responses. We then addressed the physiologic relevance of our findings by studying the possible implication of iNKT cells in a model of innate cell-driven lung inflammation induced by IL-33 in vivo. Eosinophil and neutrophil recruitment was markedly increased in treated iNKT cell- deficient (Jet 18" ") mice, as was the local production of eotaxin and KC. By contrast, lung inflammation decreased after adoptive transfer of iNKT cells, which restored the wild-type inflammatory response in Jet 18 mice. Finally, we established that this natural anti-inflammatory function of iNKT cells depends on their IFN-y production and on endogenous IL-12. Our study provides the first evidence of a protective role of iNKT cells during Th2-type lung inflammation that does not require pharmacological TCR engagement.
Abstract FR:
Les cellules iNKT constituent une population T minoritaire qui produit massivement PIL-4 et riFN-y et à laquelle on attribue des fonctions régulatrices. Nous avons d'abord montré qu'une cytokine nouvellement décrite, l'IL-33, bien reconnue pour ses activités pro Th2 sur les cellules T conventionnelles et pour sa capacité à induire chez la souris une inflammation pulmonaire à éosinophiles, cible les cellules iNKT en promouvant préférentiellement leur production d'IFN-y relativement à celle d'IL-4. Le caractère pro-Thl de PIL-33 a pu être confirmé en montrant sa propriété de fortement potentialiser la production d'IFN-y des cellules iNKT en réponse à l'IL-12, Le, une fonction de type « NK like ». Tout en détruisant le dogme selon lequel l'IL-33 est une cytokine strictement pro-Th2, nous révélons donc un axe biologique iNKT/IL-33 qui pourrait contribuer aux réponses immunes innées dépendantes des cellules iNKT. La seconde partie de notre travail a permis de documenter une fonction anti-inflammatoire des cellules iNKT mettant en jeu leur production d'IFN-y dans l'inflammation pulmonaire de type Th2 induite par l'IL-33, laquelle n'avait jusqu'ici été obtenue qu'avec leur ligand pharmacologique. La dépendance de cette fonction naturelle protectrice vis-à-vis de l'IL-12 renforce les données de la littérature indiquant que cette cytokine est un partenaire majeur des cellules iNKT in vivo et affine cette notion en proposant de lui associer l'IL-33. Cette action protectrice des cellules iNKT pourrait avoir une pertinence physiopathologique si l'on considère les fonctions d'alarmine conférées à PIL-33 qui est produite par les cellules épithéliales pulmonaires