Contribution des récepteurs à domaine de mort et des récepteurs de la famille TOLL à l'hématopoïèse humaine
Institution:
Lyon 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
FADD is an adaptor protein that was originally isolated as a transducer of apoptotic signals for death domain-containing receptors (DR). Analysis of FADD-/- RAG1-/- complementation mice revealed that FADD also plays a critical role in both B and T cell early development possibly through positive regulation of lymphocyte proliferation. Our results reveal that the invalidation of FADD’s functions in HSCs dramatically impair hematopoietic development and B cell development. These data suggest that FADD is implicated in HSC expansion and in B cell commitment. Other receptors like Toll-Like Receptors (TLR) which constitute a subgroup of the Pathogen Recognition Receptors (PRR) family which are non-polymorphic receptors devoted to pathogen recognition, have been shown to recruit FADD. This led us to study the functions of TLR in human hematopoiesis. Here we show that HSCs and progenitors express functional TLRs (TLR1, 2, 4, 6). HSCs stimulation by TLR agonists is susceptible to skew hematopoietic development toward myeloid differentiation at the expense of B cell development. This process could contribute to reinforce innate immunity in the course of microbial infections
Abstract FR:
La voie de signalisation des récepteurs à domaine de mort (RDM) intervient dans l’hématopoïèse. En effet, l’invalidation de FADD, la molécule adaptatrice des RDM, dans le compartiment lymphocytaire murin résulte en une absence totale de lymphocytes B en périphérie. Nos travaux ont révélé que l’invalidation de la fonction FADD inhibe profondément la production de cellules hématopoïétiques humaines à la fois B et non-B. Ces données suggèrent une implication de FADD dans l’expansion des CSH et des progéniteurs hématopoïétiques humains. Outre les RDM, les récepteurs Toll (TLR), dévolus à la reconnaissance des pathogènes, sont également capables de recruter FADD. Ceci nous a conduit à nous intéresser au rôle des TLR dans l’hématopoïèse humaine. Nous avons montré que les CSH et les progéniteurs hématopoïétiques humains expriment des TLR fonctionnels (TLR1, 2, 3 et 6 notamment). Nos résultats démontrent que la stimulation des TLR sur les CSH et les progéniteurs hématopoïétiques humains est susceptible de remodeler le développement hématopoïétique en favorisant l’engagement myéloïde au détriment du développement lymphocytaire B. Ce processus pourrait contribuer au renforcement du bras de l’immunité innée au cours des infections microbiennes