Altérations des cellules T régulatrices au cours de maladies autoimmunes systémiques : Aspects fondamentaux et implications thérapeutiques
Institution:
Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Peripheral self tolerance is supported by regulatory T cells, such as CD4+CD25+ T cells (nTregs) and invariant natural killer T cells (iNKT). Quantitative or qualitative modifications of these cell populations could be involved in the breakdown of tolerance and the emergence of autoimmunity. We have undertaken the study of numerical and functional alterations of regulatory T cells (CD4+CD25+ T cells and iNKT cells) during rheumatoid arthritis (RA) and systemic lupus erythematosus (SLE), in murine models and patients. We found numerical and/or functional defects in both regulatory T cell types. Although the frequency of nTregs is similar in lupus prone and normal mice, nTregs from autoimmune MRL/lpr mice display a reduced capacity to suppress proliferation and especially pro-inflammatory cytokine secretion from effector CD4+CD25- T cells. This non-efficient regulatory function could be explained by impaired expression of molecules involved in suppression (CTLA-4 and CD80/CD86) and over-expression of IL-6. On the other hand, MRL/lpr iNKT cells exhibit a weak response to ex vivo stimulation with -galactosylceramide, their specific ligand. This weak reactivity is correlated with a numerical defect of iNKT cells observed in peripheral blood. Interestingly, in MRL/lpr mice, repeated activation of NKT cells with a synthetic glycolipid, -Gal(C12)Cer induces to the expansion of these cells and delays the development of the disease. We also showed that administration of protecting P140 peptide, that prolongs survival of treated mice, not only abolishes T-cell intramolecular spreading to other regions of U1-70K protein but also induces an unresponsiveness of T cells reacting with peptides from other spliceosomal proteins and improves regulatory functions of nTregs. Finally, we found that the frequency of CD4+CD25+ T cells and iNKT cells was decreased in the peripheral blood of patients with RA and SLE. Interestingly, active forms of RA are associated with low frequencies of NKT cells. Rituximab (anti-CD20 mAb) therapy leads to an increase of iNKT cell frequency in RA patients.
Abstract FR:
Le maintien de la tolérance au soi est notamment assuré en périphérie par les cellules T régulatrices, T CD4+CD25+ (nTregs) et T «natural killer» (iNKT). Une activité défectueuse et/ou une altération de la fréquence de ces cellules ont été décrites comme étant impliquées dans le développement de maladies autoimmunes. Nous avons ainsi entrepris l’analyse numérique et surtout fonctionnelle de ces cellules T régulatrices à la fois dans un modèle murin autoimmun et chez des patients atteints de lupus érythémateux disséminé (LED) ou de polyarthrite rhumatoïde (PR). Nous avons ainsi mis en évidence des défauts numériques et/ou fonctionnels des cellules iNKT et des nTregs de souris autoimmunes MRL/lpr. Bien que ces souris ne présentent pas d’altération en nombre de nTregs, ces cellules sont incapables de réguler efficacement la prolifération et surtout la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Ce défaut fonctionnel semble lié à une expression altérée de molécules impliquées dans la suppression (CTLA-4 et CD80/CD86), ainsi qu’à une production excessive d’IL-6. Par ailleurs, les cellules iNKT répondent peu à la stimulation ex vivo par l’-galactosylcéramide, leur ligand spécifique. Ce défaut peut être imputé au déficit numérique en ces cellules. De manière intéressante, la restauration d’un nombre adéquat de cellules iNKT, par administration répétée de -Gal(C12)Cer à des souris MRL/lpr pré-autoimmunes, diminue la protéinurie et augmente la survie des animaux traités. Nous avons par ailleurs montré que l’administration du peptide tolérogène P140, qui retarde le développement de la pathologie chez la souris MRL/lpr, abolit la diversification intramoléculaire et intermoléculaire des réponses T chez ces souris et permet de restaurer partiellement les fonctions suppressives des nTregs. Enfin, l’étude de ces deux populations d’intérêt dans le sang périphérique a révélé une diminution de leur fréquence chez les patients atteints de PR et de LED. De façon intéressante, la diminution du nombre de cellules iNKT chez les patients atteints de PR semble corrélée à certains paramètres cliniques et biologiques de la maladie. Par ailleurs, le Rituximab, thérapie ciblant les cellules B, permet d’augmenter le pourcentage de cellules iNKT chez les patients atteints de PR. L’étude détaillée des mécanismes régulateurs pouvant être altérés chez les souris autoimmunes nous permettra d’établir un éventuel parallèle avec les patients atteints de LED ou de PR et ainsi envisager des thérapies spécifiques.