Signature moléculaire caractérisant deux types de mélanomes murins induits et leur infiltrat leucocytaire
Institution:
Aix-Marseille 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Mutations initiate tumors, but do not necessarily determine their further development. The role of the immune system in tumor progression is controversial. We report on two differentially aggressive types of melanomas which develop in mice upon conditional deletion in melanocytes of Ink4a/Arf tumor suppressor genes and concomitant expression of oncogene H-RasG12v. Expression of genes akin to those defining epithelial-mesenchymal transition (EMT), as well as genes encoding chemokines and immuno-modulating cytokines characterized aggressive compared to slow progressor melanomas. An infiltrate-dependent signature of myeloid lineage cells was also found selectively in the agressive melanomas. Immunodeficient RAG KO commpound mice developed melanomas at a highter frequency and with a shorter latency than immunocompetent mice, indicating that adaptative immunity may control tumor progression. Melanomas developing in the absence of adaptative immunity were mostly aggressive with characteristics akin to those resulting from epithelial-mesenchymal transition, thus suggesting a control of epithelial-mesenchymal transition-like processes by adaptative immunity
Abstract FR:
La cancérisation est initiée par des lésions génétiques au sein de la cellule cancéreuse qui ciblent les oncogènes et les gènes suppresseurs de tumeurs. Ces alterations géniques affectent la tumeur ainsi que son microenvironnement tumoral. Le modèle de mélanome étudié est basé sur la délétion conditionnelle dans les souris génétiquement modifiées (TiRP) des gènes suppresseurs de tumeur Ink4a/Arf avec l'expression concomitant de l'oncogène H-RasG12V et de l'antigène tumoral P1A spécifiquement dans les mélanocytes. Deux types de tumeurs se développent : des mélanomes pigmentés (Mela) à la croissance lente et qui semble être "ignorés" par le système immunitaire (S. I. ) et des mélanomes non pigmentés (Amela) à phénotype agressif, qui poussent vite et sont fortement infiltrés par différents composants du système immunitaire inné et adaptatif. Afin de caractériser les différences moléculaires entre ces deux types de mélanomes, j'ai réalisé une étude de transcriptome sur les tumeurs ex-vivo et les lignées cellulaires Amela établies in vitro. Ces études ont révélé un grand nombre de gènes différemment régulés dnas ces deux types de tumeurs. J'ai identifié la signature transcriptionnelle intrinsèque à la tumeur Amela ainsi que celle de son infiltrat de type "inflammatoire". La tumeur Amela est caractérisée par une signature de type "épithélio-mésenchymateuse" en accord avec son phénotype aggressif et par une signature "pro-inflammatoire" comportant des chémokines et des cytokines immunomodulatrices. Nous avons étudié le rôle du S. I. Adaptaétif dans l'initialisation et le développement des mélanomes. Cette étude a montré que le S. I. Adaptatif ne contribue pas à l'initiation e la cancérisation mais au contraire qu'il diminue l'incidence et prolonge la latence du développement tumoral. Cette étude a permis de corréler la nature aggressive des mélanomes à une dédifférenciation, à un phénotype "mésenchymateux", et à l'induction une réponse immunitaire de type inflammatoire