Abstract FR:

L’encéphalomyélite auto-immune expérimentale (EAE), modèle d’étude des mécanismes de recrutement des effecteurs immunitaires dans le système nerveux central (SNC), est utilisée pour tester des approches thérapeutiques pour le traitement de la sclérose en plaques (SEP). Nous avons exploré deux cibles thérapeutiques : un membre récemment identifié de la famille du TNF, TWEAK et le système métalloprotéases/inhibiteurs des métalloprotéases (MMPs/TIMPs). Une première contribution concerne l 'illustration de l’implication de TWEAK exprimé constitutivement dans le SNC comme son principal récepteur, Fn14. L’analyse de l’EAE chez des souris C57BL/6 transgéniques surexprimant du TWEAK soluble et l’injection d’anticorps bloquants aux différents stades de l'EAE nous permettent de conclure que (1) TWEAK n’exerce pas d’action, contrairement à d’autres membres de la famille du TNF, sur la réponse immunitaire et (2) que son action est limitée aux étapes de recrutement et de processus lésionnels neuroinflammatoires. TWEAK augmente la libération de cytokines, de chimiokines et de MMPs par les cellules endothéliales et les astrocytes et favorise ainsi le recrutement central de cellules immunes. Les MMPs clivent les éléments de la matrice extracellulaire (MEC) et favorisent le passage des cellules immunes aux niveaux de la barrière hémato-encéphalique (BHE) et de la barrière sang-LCR. L’influence de l’équilibre MMPs/TIMPs a été étudiée chez des souris 129/Sv invalidées pour l’expression d’un inhibiteur endogène des MMPs, TIMP-1. Paradoxalement, les souris TIMP-1-/- sont plus résistantes à l’EAE active alors qu’elles développent, comme attendu, une pathologie plus grave que les souris contrôles dans le modèle d’EAE par transfert adoptif. L’augmentation de l’activité métalloprotéasique peut être« anti-inflammatoire » en inhibant des étapes de la réponse immunitaire et en limitant les conséquences pro-inflammatoires dépendantes de l’activation de la voie Fas. Les données de la littérature permettent également de proposer que les observations paradoxales in vivo soient liéesà des effets « pro-inflammatoires » propres de TIMP-1. Nos travaux appellent donc à une grande prudence sur la mise en place de protocole thérapeutique ciblant les MMPs dans le but de limiter le recrutement inflammatoire dans le SNC de patients souffrant de SEP. Les voies d’entrée dans le SNC, détaillées dans l’introduction, sont multiples. La plupart des travaux ont porté jusqu’à présent sur la BHE. Le passage des lymphocytes à travers la barrière épithéliale des plexus choroïdes a été très peu étudié du fait notamment de l’absence de modèle de culture expérimental. La contribution majeure du travail a été la mise au point d’un nouveau modèle d’étude in vitro de l’épithélium choroïdien adapté à l’étude du passage des cellules immunes. Nous montrons que la barrière épithéliale est plus perméable au passage des lymphocytes T que la BHE. Le passage des lymphocytes se fait, sans aucune altération de la sélectivité de la barrière, au niveau des contacts épithéliaux tricellulaires. Ce modèle, une fois totalement caractérisé, sera utilisé pour déterminer l’influence de différentsfacteurs sur le passage de cellules immunes et étudier leurs mécanismes moléculaires de passage transépithélial. Dans les perspectives, un intérêt particulier sera porté sur le recrutement dans le SNC des populations immunes régulatrices dont les cellules NK qui exercent des rôles neuroprotecteurs dans l’EAE