Implication de la voie P13-kinase/Akt/FOXO1dans le contrôle de la prolifération et de l'écotaxie des lymphocytes T
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The formation of an immunological synapse (IS) between a T-cell and an antigen-presenting cell induces a strong production of D3-phosphoinositides (3-PI) mediated quite exclusively by the sustained recruitment of class IA phosphoinositide-3-kinases (PI3K) at the contact zone. 3-PI rapidly overflow the whole T-cell membrane and regulate the localization and the activation of a wide range of proteins including the kinase Akt. This synthesis is a highly dynamic process, permanently balanced by 3-PI hydrolysis, largely catalysed by the 3-phosphatase PTEN. PTEN activity is essential to prevent the constitutive activation of the 3-PI dependent signaling pathways in resting T cells, but does not seem to be intrinsically regulated after T-cell stimulation. Nonetheless, antigenic stimulation triggers changes in the subcellular distribution of PTEN, which could affect this equilibrium. A role of PTEN in the IS formation is also suggested. I showed that PI3K activation triggers the Akt-dependent nuclear exclusion of the transcription factor FOXO1, one important regulator of T-cell quiescence, thereby allowing the initiation of antigen-induced T-cell proliferation. Additionally, it appears that FOXO1 also regulates specific target genes involved in the control of T lymphocytes circulation within the secondary lymphoid organs, like L-Selectin and sphingosin-1-phosphate receptors. FOXO1 also controls the transcription factor KLF2, another regulator of T-cell quiescence and trafficking. Thus, PI3K seems to initiate a network of signaling pathways and transcriptional regulations controlling both clonal expansion and T-cell homing. Two essential parameters of the immune response.
Abstract FR:
La formation d'une synapse immunologique (SI) entre un lymphocyte T (LT) et une cellule présentant l'antigène induit l'activation prolongée des PI3-kinases (PI3K), essentiellement de la classe IA, dont la sous-unité régulatrice p85alpha est recrutée à la zone de contact. Ces enzymes catalysent la formation de D3-phosphoinositides (3-PI) qui diffusent dans l'ensemble de la membrane plasmique. Ce phénomène très dynamique est en permanence équilibré par une dégradation des 3-PI, notamment par la phosphatase PTEN. L'activité de celle-ci est essentielle pour prévenir l'activation constitutive des voies de signalisation dépendantes des 3-PI dans les LT au repos, mais ne semble pas intrinsèquement régulée lors de l'activation T. Toutefois, la stimulation antigénique induit des modifications de sa localisation subcellulaire, ce qui pourrait influencer cet équilibre. Un rôle de PTEN dans la formation de la SI est aussi suggéré. L'activation de la PI3K dans les LT déclenche en aval d'Akt l'exclusion nucléaire du facteur de transcription FOXO1, un acteur majeur de la quiescence cellulaire. Ceci permet la prolifération des LT en réponse à l'antigène. Il apparaît aussi que FOXO1 régule dans ces cellules des cibles impliquées dans le contrôle du trafic des LT entre le sang et les organes lymphoïdes secondaires, comme la L-Sélectine et les récepteurs à la sphingosine-1 -phosphate, ainsi que le facteur transcriptionnel KLF2, autre régulateur de la quiescence et de la circulation des LT. La PI3K initie donc un réseau de voies de signalisation et de régulations transcriptionnelles affectant à la fois l'expansion clonale et l'écotaxie des LT, deux paramètres majeurs de la réponse immune