Abstract FR:

Cette these rend compte de l'exploration d'un mecanisme moleculaire de cytotoxicite a mediation cellulaire par deux approches differentes. La premiere approche a consiste a isoler des molecules presentant une distribution tissulaire aussi restreinte que possible a des cellules cytotoxiques. Cette recherche de molecules s'est faite a partir d'un sous-clone de l'hybridome cytotoxique pc60 par construction puis criblage differentiel d'une banque soustraite d'adnc. L'utilisation d'une telle approche et ses recentes evolutions techniques, les differentes etapes de construction et de criblage de la banque soustraite et les molecules obtenues sont discutees. L'une d'entre elles, ctla-8, homologue a un cadre ouvert de lecture de l'herpesvirus saimiri, est decrite plus en detail et replacee dans le contexte de genes viraux, homologues a des genes cellulaires et interferant avec le systeme immunitaire ou la mort/la survie cellulaire. La deuxieme approche a permis de montrer directement l'implication dans le systeme pc60 de fas, une molecule capable de transduire un signal de mort. Deux approches (par defaut de la molecule -dans des mutants-, ou ajout -par transfection-) ont demontre l'utilisation dans la lyse par pc60 de fas a la surface des cellules cibles. Ces resultats ont ete etendus a la composante ca#2#+-independante, specifique de l'antigene, de la lyse par des lymphocytes peritoneaux immuns. La demonstration du role de fas dans ces systemes de cytotoxicite a mediation cellulaire fournit une base moleculaire au modele de lyse par suicide induit. Une confluence des deux approches (soustraite et directe) est envisagee pour la recherche d'un ligand de fas. Enfin, l'ensemble de ces resultats est replace dans le contexte des modeles d'exocytose granulaire et de suicide induit de la cytotoxicite a mediation cellulaire