Abstract FR:

L'objectif de ce travail, realise sur des cellules pc12 a l'aide de techniques de pharmacologie, d'immunocytochimie, de videomicroscopie a fluorescence et de microscopie electronique, etait de determiner si l'etat de differenciation neuronale pourrait constituer un facteur de vulnerabilite chez l'adulte. Les cellules pc12 differenciees de maniere terminale par le ngf et l'amp cyclique degenerent en effet de maniere programmee lors du retrait des facteurs differenciateurs. Trois mecanismes d'inhibition, exerces independamment par un facteur serique, le ngf et l'ampc, previennent la mort de ces cellules. La differenciation terminale conduit a la perte de l'inhibition serique. De plus, le degre de differenciation des cellules pc12 determine leur vulnerabilite au retrait des facteurs trophiques. Ce lien entre differenciation et mort cellulaire met en jeu des regulateurs du cycle cellulaire, sans qu'une synthese d'adn prealable a une mitose n'intervienne. Ces cellules meurent grace a l'activation d'une cascade de signalisation dependante du ceramide. La levee de l'inhibition serique provoque en effet une synthese de ceramides, une augmentation des taux de calcium libre et d'especes radicalaires oxygenees dans les mitochondries. Des alterations morphologiques du reticulum endoplasmique et des mitochondries sont observees en meme temps que les modifications de l'homeostasie calcique et la production de radicaux libres mitochondriaux. Le ngf et l'ampc inhibent la voie de signalisation en aval de ces deux etapes. Le programme de mort dans les cellules differenciees de maniere terminale debute a ce niveau. Par ailleurs, le ngf previent les modifications (gonflement, rupture de la membrane externe) des mitochondries. Ces alterations, ainsi que celles du noyau (desintegration de la membrane nucleaire, aucune condensation de la chromatine), se distinguent de l'apoptose classique.