Caractérisation des cellules T CD8+ restreintes pour la molécule HLA-A*0201 et spécifiques de la préproinsuline chez les patients atteints de diabète de type 1
Institution:
Paris 5Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Type 1 diabetes (T1D) is a multifactorial disease in which environmental factors, with a highly multigenic susceptibility background, allow failure of immune tolerance to b-cells to develop. It is characterized by the progressive infiltration of pancreatic islets (insulitis) that leads to β-cell destruction and detection of T-cells recognizing β-cell autoantigens through a restricted-set of class I and II HLA molecules that are present on HLA haplotypes associated to T1D. Insulin and its precursor preproinsulin (PPI) are the main autoantigens implicated in pathophysiology of T1D. This phD project is about: 1) characterization of human PPI specific CD8+ T lymphocytes responses on T1D patients. 2) establishment of transgenic humanized mice for HLA-A*0201, HLA-DQ8 and human PPI to develop a new model of human autoimmune diabetes.
Abstract FR:
Le diabète de type 1 (Dt 1) est une maladie multigénique et multifactorielle à composante environnementale aboutissant à une rupture de la tolérance immunitaire au niveau des cellules β du pancréas. Une infiltration progressive des îlots de Langerhans du pancréas par des lymphocytes TCD8+ et TCD4+ conduit à la destruction des cellules β et à la présence de lymphocytes T reconnaissant des autoantigènes spécifiques présentés par un spectre restreint d'allèles de prédisposition du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) de classe I et II. La préproinsuline (PPI) semble le premier antoantigène impliqué dans le développement de la maladie. Mon projet de thèse porte sur : 1) la caractérisation des lymphocytes T CD8+ en réponse à la PPI chez les patients Dt1. 2) le développement d'un modèle de souris transgéniques "humanisées" exprimant la PPI humaine, les molécules HLA-A*0201 et HLA-DQ8 du CMH afin de développer un nouveau modèle de diabète autoimmun.