Etude de la signalisation P 13-kinase induite par le récepteur de costimulation ICOS au cours de l'activation lymphocytaire T
Institution:
Aix-Marseille 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Inducible costimulator (ICOS) ligation in concert with TcR stimulation results in strong phosphoinositide 3-kinase (PI3K) activation in T lymphocytes. The ICOS cytoplasmic tail contains an YMFM motif that binds the p85α subunit of class IA PI3K, similar to the YMNM motif of CD28, suggesting a redundant function of the two receptors in PI3K signaling. However, ICOS costimulation shows greater PI3K activity than CD28 in T cells. We show in this report that ICOS expression in activated T cells triggers the participation of p50, one of the regulatory subunits of class IA PI3Ks. Using different T-APC cell conjugate systems, we report that p50α accumulates at the immunological synapse in activated but not in resting T cells. Our results demonstrate that ICOS membrane expression is involved in this process and that p50α plasma membrane accumulation requires a functional YMFM SH2-binding motif in ICOS. We also show that ICOS triggering with its ligand, ICOSL, induces the recruitment of p50α at the synapse of T cell/APC conjugates. In association with the p110 catalytic subunit, p50 is known to carry a stronger lipid kinase activity compared to p85α. Accordingly, we observed that ICOS engagement results in a stronger activation of PI3K. Together, these findings provide evidence that p50α is likely a determining factor in ICOS mediated PI3K activity in T cells. These results also suggest that a differential recruitment and activity of class IA PI3K subunits represents a novel mechanism in the control of PI3K signaling by costimulatory molecules.
Abstract FR:
Il est maintenant communément admis qu’une activation lymphocytaire T efficace requiert deux signaux indépendants. Le premier, qui détermine la spécificité de la réponse immunitaire, est délivré au travers de l’interaction du récepteur à l’antigène sur la cellule T (TcR) avec le complexe CMH-peptide antigénique à la surface des cellules présentatrices d’antigène. Un signal additionnel (ou signal 2) aussi appelé costimulateur, est critique pour la régulation de l’activation lymphocytaire T. La signalisation induite par le couple ICOS/ICOS-L fournit à la cellule un second signal positif qui contribue à l’activation des lymphocytes T. La signalisation induite par l’engagement du récepteur ICOS est actuellement peu référencée dans la littérature et ne semble engager que la voie PI3-kinase. Les résultats obtenus in vitro, nous ont montré que l’engagement du récepteur ICOS par son ligand induit le recrutement de p50α au sein de sa partie intracellulaire via son motif consensus motif YxxM. L’engagement du récepteur ICOS augmente également le recrutement intracellulaire de p85α, déjà présent au sein du récepteur à l’état basal. De manière assez surprenante, nous avons constaté que la stimulation du récepteur ICOS semble renforcer la signalisation PI3K induite sous CD28 selon un mécanisme encore inconnu et a mit en évidence un "crosstalk" entre les deux molécules. Nous avons pu montré pour la première fois que le récepteur de costimulation ICOS se localise à la synapse immunologique, zone de la membrane où le récepteur semble influencer le recrutement de p50α. Enfin, dans notre système de stimulation de lymphocytes T primaires, ICOS est capable d’activer la voie de signalisation PI3K beaucoup plus fortement que CD28 comme en témoigne les niveaux élevés de phosphorylation de la sérine/thréonine kinase Akt après engagement de ce récepteur.