Altérations du compartiment lymphocytaire B au cours de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1
Institution:
Paris 11Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Ln HIV+ patients, the tumoral response and the B cell functions are impaired early in the disease. The early B cell hyperactivity induces strong histological modifications in the secondary follicules within the lymphoid tissue. In addition to these modifications, we observed a loss of CD80 expression restricted to germinal center (GC) B cells and a loss of GC polarization, with random distribution of B and Tcells that might explain the low efficiency of the tumoral response against HIV-1. Testing the hypothesis that HIV-1 or its proteins directly impairs B cell functions, we showed that Tat is a potent regulator of the B cell response: Tat stimulates the proliferation of the CD40-triggered GC B cells whereas it inhibits that of BCR-triggered naive and memory B cells. This latter inhibition is associated with an inhibition of the production of cytokines and chemokines that might result from the arrest of the cell cycle progression before the G1/S transition. A decreased expression of cyclins D3 and E and of cdk4, 6 and 2 accounts for this inhibition, but might result from an upstream block in the BCR signalling pathway. Ln vivo, the affects of Tat on naïve and OC B cells might participate to the histological modifications observed in the follicules of HIV+ patients and favor the occurrence of B cell lymphomas whereas its affects on memory B cells might decrease the humoral memory. Basides, Tat via its inhibition of the production of chemokines by B cells might impair the cell-cell interactions within the follicules, leading to an inefficient tumoral response in HIV+ patients.
Abstract FR:
Les follicules secondaires, essentiellement composés de lymphocytes B, sont des structures dynamiques et organisées au sein du tissu lymphoïde, essentielles à la différenciation lymphocytaire B. Chez les patients VIH+, les follicules secondaires constituent également des sites de réplication intense pour le VIH-1, et leur organisation, comme la réponse humorale, est profondément altérée. Nos travaux ont permis de montrer qu'outre l'hyperplasie folliculaire, l'amincissement du manteau folliculaire et l'infiltration de lymphocytes T CDS+ dans le centre germinatif (CG) préalablement rapportés, il existe une perte de la polarisation du CG conduisant à une distribution aléatoire des lymphocytes qui le compose, ainsi qu'une perte de l'expression de la molécule CD80 dans le CG, qui pourraient expliquer la perte d'efficacité de la réponse tumorale anti-VIH. In vitro, nous avons montré que la protéine Tat du VIH-1 est un puissant modulateur de la réponse lymphocytaire B : Tat stimule la prolifération des lymphocytes B du CG stimulés via le CD40, mais inhibe celle des lymphocytes B naïfs et mémoires stimulés via le BCR. Cette inhibition s'accompagne d'une production réduite de chimiokines et de cytokines, qui semble résulter du blocage de la progression du cycle cellulaire avant la transition G1/S. Ce blocage est objectivé par l'inhibition de la synthèse des cyclines D3 et E et des cdk4, 6 et 2, mais pourrait résulter d'un blocage encore plus précoce. Les effets de Tat sur les lymphocytes B naïfs et du CG pourraient participer aux modifications histologiques des follicules observées chez les patients VIH+ et favoriser l'émergence de lymphomes B, alors que ses effets sur les lymphocytes B mémoires affecteraient la mémoire immunitaire. Par ailleurs,Tat, via son action sur la production de chimiokines par les lymphocytes B, pourrait perturber les interactions cellulaires dans les follicules, participant ainsi à l'inefficacité globale de la réponse tumorale chez les patients VIH+.