Mécanismes de contrôle de la polarisation et de la motilité des lymphocytes T par les chimiokines
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Chemokines and their receptors compose an important communication System, controlling lymphocyte navigation throughout development, homeostasis, and inflammation. Here we show that immature dendritic cells use this versatile communicational System to deliver tonic signals to T lymphocytes in the absence of antigen. Chemokinetic effects support multiple sequential interactions with dendritic cells, with repetitive contacts ultimately favouring the induction of early lymphocyte activation markers. Adhesive interactions involving the pair ICAM-l/LFA-1 are essential for effective signal flow at these antigen-independent interfaces and provide the physical support for lymphocyte scanning activity. Cellular locomotion is an intrinsically polarized process. Our data demonstrate that an evolutionary conserved polarity complex, consisting of Par6 and atypical PKC zeta, mediates T cell polarization downstream of chemokine receptors. We identified an essential requirement for PKC. Zeta in an early symmetry breaking step that settles the anterior-posterior axis of the cell. Once the polarity axis is established, PKC zeta drives uropod formation by a previously unrecognized pathway that involves functional inactivation of the myosin-binding protein Lgl2. Failure to transduce PKC zeta-dependent signals downstream of chemokine receptors renders the DC scanning process very inefficient. Altogether our findings suggest that effective accumulation of tonic signals in the steady state might critically depend on lymphocyte motor activity, which in turn is regulated by a signalling cascade that relays input from chemokine receptors to PKC zeta and Lg12.
Abstract FR:
Les chimiokines et leurs récepteurs constituent un système de communication capable de contrôler le trafic des lymphocytes au cours du développement, de l'homéostasie et de l'inflammation. Nous avons montré ici que les cellules dendritiques immatures utilisent ce système de communication complexe pour délivrer des signaux aux lymphocytes T en absence d'antigène. La chimiokinèse conduit à des interactions multiples et séquentielles avec les cellules dendritiques, permettant l'induction de marqueurs précoces d'activation lymphocytaire. Les interactions impliquant le couple ICAM/LFA-1 sont essentielles pour une signalisation efficace lors de ces contacts et constituent la base physique pour le scanning des lymphocytes. La locomotion cellulaire est intrinsèquement un phénomène polarisé. Nos résultats démontrent que le complexe de polarité Par6 et PKC atypique zeta, complexe conservé au cours de l'évolution, permet la polarisation des cellules T après activation des récepteurs aux chimiokines. Nous avons mis en évidence que la PKC zeta joue un rôle clé dans l'établissement de l'asymétrie en définissant l'axe antéropostérieur de la cellule. La PKC zeta permet ensuite la formation de Puropode par un mécanisme jusqu'alors inconnu et qui met en jeu Finactivation fonctionnelle de Lg12, protéine liant la myosine L'inactivation de la signalisation dépendante de la PKC zeta en aval des récepteurs aux chimiokines rend le processus de scanning des DCs extrêmement inefficace. L'ensemble de nos résultats suggère que la mobilité lymphocytaire permet l'accumulation de signaux en absence d'antigène; celle-ci est régulée par la PKC zeta et Lg12, activés en aval des récepteurs aux chimiokines.