Rôle des lymphocytes T CD8+ cytotoxiques dans l'initiation des colites
Institution:
Lyon 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Inflammatory bowel disease (IBD), characterized by unpredictable attacks of inflammation of the intestine, is thought to result from inappropriate and ongoing activation of the mucosal immune system driven by the presence of normal luminal flora occurring in a genetic predisposition. Sustained intestinal inflammation in most of animal models resulted from excessive effector function of Th-1 biased CD4+ T cells or deficient regulatory T-cell function. However, the primary mechanisms leading to initiation of the inflammatory process remain unclear. The aim of our study was i) to characterize immune cells that are involved in the initiation and in the control of intestinal inflammation; ii) to test the efficacy of the selective antagonists of the receptors of leucotrienes-B4 (CP-693,105) and to identify their potent mechanism of action. We developed several models of relapsing colitis based on a hapten (DNBS) or class I peptide (GP33) specific colonic DTH reaction occurring in normal and transgenic mice. We show that i) specific IFNγ-producing CD8+ CTL, without CD4+ T cell help, were colitogenic effector cells in these models, ii) colitis was initiated by the release of granzyme B by CD8+ T cells responsible for cytolysis of epithelial cells leading to damage of the intestinal barrier, iii) CD4+T cells as regulatory cells contribute to the control of intestinal inflammation and lesions in these models, iv) CP-693105 has beneficial effects on the CD8+T cell-mediated colitis in inhibiting the migration of effector cells into the colon. These data emphasize the unanticipated role of CD8+ CTL in IBD and suggest that CD8+ T cells may represent a relevant target for the development of novel therapeutics such as selective leukotriene receptor antagonists
Abstract FR:
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI), caractérisées par une inflammation intestinale évoluant par poussées imprévisibles, sont le résultat d’une réponse inappropriée du système immunitaire intestinal à la flore normale, et survenant sur un terrain génétique prédisposé. Dans la plupart des modèles animaux, l’inflammation intestinale est secondaire à une réponse effectrice excessive Th1 médiée par les LT CD4+ ou un défaut de fonction régulatrice. Néanmoins, Les mécanismes responsables de l’initiation de l’inflammation intestinale ne sont pas élucidés. Les objectifs de ce travail étaient de i) identifier les cellules de l’immunité qui sont impliquées dans l’initiation et dans la régulation de l’inflammation intestinale, ii) évaluer l’efficacité d’un nouvel antagoniste sélectif des récepteurs aux LTB4 (CP-693,105) et identifier son mécanisme d’action. Pour cela, nous avons développé plusieurs modèles animaux de colite récidivante survenant chez une souris normale ou transgénique et reposant sur une réaction d’hypersensibilité retardée colique spécifique d’un haptène (DNBS) ou d’un peptide classe-I restreint (GP33). Nous avons montré que i) les LT CD8+ cytotoxiques, produisant de l’IFNγ étaient capables d’induire les lésions de colite dans ces modèles sans l’aide des LT CD4+, ii) la sécrétion par les LT CD8+ de granzyme B était responsable d’une cytotoxicité sur les cellules épithéliales à l’origine des lésions de la barrière intestinale, iii) les LTCD4+ participent au contrôle de l’inflammation et des lésions intestinales dans ces modèles, iv) le composé CP-693,105 a des effets bénéfiques sur la colite induite par les LTCD8+ en inhibant la migration des cellules effectrices dans le côlon. Ces données soulignent le rôle sous-estimé des LTCD8+ cytotoxiques dans les MICI et suggèrent que ces cellules pourraient constituer une cible intéressante pour le développement de nouvelles thérapeutiques, comme les antagonistes sélectifs des LTB4