Abstract FR:

Les macrophages actives par des produits bacteriens ou par des cytokines peuvent produire du monoxyde d'azote (no) sur une longue periode allant de quelques heures a plusieurs jours. Cette emission de no induit, dans les cellules cibles, un arret de croissance du a l'inhibition de la ribonucleotide reductase (rnr), l'enzyme limitante de la synthese des desoxyribonucleotides (dntps), les precurseurs de l'adn. Nous avons montre que l'inhibition de la croissance cellulaire par des cellules productrices de no est principalement due a l'inhibition de la rnr et de la synthese des dntps par no lui-meme, et non par un de ses derives. L'inhibition de la rnr provoque une baisse selective du pool de datp. Dans un deuxieme temps, nous nous sommes interesses a l'evolution des substrats de la rnr, les ribonucleotides, dans des cellules soumises a un flux important de no. La dihydroorotate deshydrogenase (dhodh) intervient dans la synthese de novo des pyrimidines. Elle catalyse l'oxydation du dihydroorotate (dho) en orotate. Dans les cellules eucaryotes, l'activite de la dhodh est dependante du fonctionnement de la chaine respiratoire. La modulation de l'activite de la cytochrome c oxydase (complexe iv) par no est un processus physiologique qui a ete demontre dans differents tissus. Nous avons montre que l'inhibition de la cytochrome c oxydase par no induit indirectement l'inhibition de la dhodh. Cette inhibition se repercute sur la synthese d'orotate, le precurseur de toutes les pyrimidines. Une baisse des concentrations intracellulaires des nucleotides pyrimidiques est ensuite observee. Des experiences de marquage ont permis de voir que la synthese de novo des pyrimidines est effectivement inhibee dans des cellules traitees avec differents donneurs de no.