Rôle des voies PKC et calcium dans les productions de TNF-alpha et d'IL-10 induites par la protéine Tat du Virus de l'immuodéficience humaine chez le monocyte humain et dans la réplication de virus R5-tropiques dans le macrophage
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
The goals of this study are on the one hand the characterization of signaling pathways involved in TNF-a and IL-10 productions by human monocytes/macrophages stimulated by Tat protein of HIV-1 and on the other hand the evaluation of the role of these signaling pathways in viral replication. Thus, Tat protein activates the calcium and PKC pathways in the monocyte/macrophage to stimulate TNF-a and IL-10 productions via its 1-45 N-terminal domain. The 20-45 region stimulates calcium entry in monocytes via DHP-sensitive calcium channels. Tat induces the activation of a, bI, bII, d, and e PKC isozymes, but only d and bII PKC isozymes activation is essential for IL-10 production. The selective inhibition of PKC d activation by rottlerin blocks CCR5-tropic HIV-1 BaL virus replication in human macrophage by acting probably at the level of an early step of the virus life cycle involving the cytoskeleton.
Abstract FR:
Les objectifs de cette thèse sont d’une part la caractérisation des voies de signalisation impliquées dans la production de TNF-a et d’IL-10 par les monocytes/macrophages humains stimulés par la protéine Tat du VIH-1 et d’autre part l’évaluation du rôle de ces voies de signalisation dans la réplication virale. Ainsi, la protéine Tat active la voie calcique et la voie de la PKC dans le monocyte/macrophage pour stimuler la production du TNF-a et de l’IL-10 via son domaine N-terminal 1-45. Le domaine 20-45 stimule l’entrée du calcium dans le monocyte via les canaux calciques DHP sensibles. Tat induit l’activation des isoformes de PKC a, bI, bII, d, et e, mais seule l’activation des PKC d et bII est essentielle pour la production de l’IL-10. L’inhibition sélective de l’activation de la PKC d par la rottlerin bloque la réplication du virus CCR5-tropique HIV-1 BaL dans le macrophage humain en agissant probablement au niveau d’une étape précoce du cycle viral impliquant le cytosquelette.