Abstract FR:

Dans le muscle lisse uterin humain, deux proprietes de l'endotheline-1 (et-1) ont ete mises en evidence. Sa capacite a induire rapidement des contractions uterines implique un role de ce peptide dans la parturition humaine, et son effet mitogene a plus long terme sur les cellules myometriales suggere un role de et-1 dans le developpement normal et physiopathologique du myometre. Au cours de ce travail, nous avons caracterise, dans le myometre humain, le systeme enzymatique proteine kinase c (pkc), situe au cur de mecanismes physiologiques (contraction, proliferation, differenciation) et physiopathologiques (tumorigenese). Nous avons recherche son implication dans la transduction du signal contractile et mitogene de et-1 dans le myometre non gestant et gestant. Nous avons etendu notre etude aux leiomyomes uterins, qui constituent un exemple de developpement anarchique des cellules myometriales. L'identification du systeme pkc nous a permis de souligner que les six isoformes de pkc (, 1, 2, , et ) detectees dans le myometre issu de femmes non gestantes sont egalement presentes dans le myometre de femmes gestantes a terme, dans les cellules myometriales humaines en culture, dans les leiomyomes et dans les cellules de leiomyomes humaines. La regulation differentielle des isoformes de pkc sous l'action de et-1 dans ces differentes situations suggere que l'activite contractile et la croissance cellulaire sont, dans le muscle lisse uterin, regulees par des isoformes de pkc specifiques. Dans le myometre de femmes gestantes a terme, nous avons mis en evidence un role determinant des isoformes de pkc et/ou dans l'action contractile de et-1. Dans les cellules myometriales humaines en culture, nous avons montre que la pkc est responsable de l'effet mitogene de et-1. L'action mitogene de et-1 disparait en presence d'inhibiteurs specifiques des pkc, apres leur degradation par un traitement prolonge par le phorbol 12, 13-dibutyrate, et par une inhibition selective de la pkc par un oligonucleotide antisens. Dans les cellules de leiomyomes, et-1 potentialise, via l'activation de la pkc, l'effet mitogene de facteurs de croissance. Cette action inverse de celle obtenue dans les cellules saines suggere un role de et-1 dans le developpement des tumeurs benignes du myometre. L'ensemble de nos resultats contribuent a une meilleure connaissance des mecanismes de regulation par et-1, d'une part de l'activite uterine, d'autre part du developpement normal et physiopathologique du myometre humain. Cet apport constitue un prealable a l'identification de cibles moleculaires potentielles, qui permettraient de proposer de nouvelles strategies therapeutiques efficaces en obstetrique et en gynecologie-oncologie.