Abstract FR:

En interagissant avec leurs récepteurs couplés aux protéines G, les chimiokines, ou cytokines chimio-attractantes, induisent le recrutement spécifique des leucocytes et participent ainsi à la réponse immune et à de multiples processus homéostatiques, inflammatoires et pathologiques. En particulier, le couple adhésif formé par la chimiokine CX3CL1 et son récepteur, le CX3CR1, joue un rôle important dans, entre autres, l'athérosclérose, le glioblastome et la DMLA. Ce travail de thèse comprend deux aspects : d'une part une approche biophysique de la structure du CX3CR1 et d'autre part une étude de l'effet anti-tumoral de la molécule F2, un analogue du CX3CL1. Par la technique de BRET (Bioluminescence Resonance Energy Transfer), j'ai testé le CX3CR1 et l'effet des variations naturelles V249I et T280M. Les résultats suggèrent que tous les variants du CX3CR1 forment des oligomères et que la technique de BRET est suffisamment sensible pour détecter les différences conformationnelles entre variants. Les résultats ont été confirmés par FRET entre CX3CL1 fluorescentes. La modélisation moléculaire propose des éléments d'explication sur l'impact qu'ont les variations V249I et T280M sur les positions respectives des domaines transmembranaires I, VI et VII du CX3CR1. Par ailleurs, j'ai constaté dans un modèle murin de tumeurs sous-cutanées EG7 que l'injection intra-tumorale de protéines de fusion à base du super-agoniste F2 et d'immunoglobuline (F2-Ig) inhibait la croissance tumorale mais au même niveau que la protéine CX3CL1-Ig. Cependant, la poursuite de la caractérisation de F2 devrait permettre d'identifier des super-agonistes pouvant donner lieu à des molécules thérapeutiques