Abstract FR:

Le travail presente dans cette these porte sur l'interleukine-6 et son recepteur. Nous avons caracterise sur le plan structural et fonctionnel des anticorps monoclonaux anti-il-6. Nous avons identifie un anticorps anti-il-6 capable d'inhiber l'activite biologique de l'il-6 sans empecher la liaison de l'il-6 a la chaine alpha du recepteur. A partir de cette observation nous avons developpe un schema reactionnel original fonde sur l'interaction entre le recepteur et son ligand. Selon ce schema reactionnel nous pouvons doser selectivement la fraction biologiquement active du recepteur soluble circulant. Ce dosage est un puissant outil pour la caracterisation des molecules antagonistes de l'il-6, qui nous a permis d'analyser une collection de mutants ponctuels de la chaine alpha du recepteur de l'il-6. Nous avons identifie un motif present sur les deux domaines du ril-6, forme par les acides amines ssfy, comme etant les acides amines responsables d'une part, de l'interaction avec l'il-6 et, d'autre part, de l'interaction de l'il-6 et du ril-6 avec la gp130. Le deuxieme aspect de ce travail a ete l'etude de l'implication de la gp130 soluble circulante dans la melanome metastatique. Nous avons demontre que la gp130 soluble a un effet negatif in vivo sur l'activite de l'il-6 dans l'induction de la proteine c reactive, elle est produite par les lignees de melanome et est une antagoniste de l'effet antiproliferative de l'il-6 et de l'oncostatine-m, ceci sur les cellules de melanome de tumeurs primaires. La caracterisation biochimique de la gp130 soluble plasmatique, et produite par les cellules de melanome a montre qu'elle est dimerique et fortement glycosylee. Enfin, nous avons aborde l'aspect therapeutique anti-il-6 par une etude pharmacocinetique de l'il-6 en presence d'anticorps monoclonaux anti-il-6. L'injection simultane de 3 anticorps monoclonaux anti-il-6 reconnaissant trois epitopes distincts de la cytokine se traduit dans une elimination rapide de la cytokine par les cellules du systeme reticulo-endothelial du foie