Abstract FR:

La phosphorylation sur tyrosine des proteines neuronales est un phenomene biochimique essentiel tant chez l'adulte que durant le developpement. Elle est impliquee dans la differenciation neuronale, dans la regulation de certains canaux ioniques et dans la plasticite synaptique dans le cadre de la ltp (long term potentiation). La regulation de la phosphorylation des proteines neuronales sur tyrosine est encore mal connue. Dans une premiere partie, nous avons montre que deux tyrosine kinases de la meme famille, fak (focal adhesion kinase) et pyk2 (proline rich tyrosine kinase 2), ont une regulation specifique et selective dans un modele de tranche d'hippocampe de rat. Les neurotransmetteurs, notamment le glutamate et l'acetylcholine ainsi que deux messagers intercellulaires lipidiques, l'acide lysophosphatidique et l'anandamide augmentent la phosphorylation sur tyrosine de fak. En revanche, pyk2 n'est activee dans notre modele que par la depolarisation et les modifications de l'osmolarite extracellulaire. L'activation de fak par les neurotransmetteurs se fait selon deux voies paralleles : les effets de l'anandamide sur fak mettent en jeu une inhibition de l'adenylyle cyclase alors que les neurotransmetteurs agissent en activant la proteine kinase c. Les resultats obtenus dans les tranches d'hippocampe contrastent avec ceux rapportes dans des cellules pc12 ou les neurotransmetteurs, la depolarisation et le choc osmotique augmentent la phosphorylation sur tyrosine de pyk2. La regulation specifique de la phosphorylation de ces deux tyrosine kinases dans l'hippocampe pourrait constituer une etape dans la regulation des canaux et des recepteurs qui sont phosphoryles sur tyrosine dans le systeme nerveux et pourrait etre un mecanisme permettant aux neurotransmetteurs et a l'activite neuronale de moduler la plasticite synaptique et la trophicite neuronale. Dans une seconde partie, nous avons etudie les voies de signalisation cellulaire regulees par les ligands endogenes du recepteur cb1. Le recepteur cannabinoide central cb1 fut initialement identifie comme le recepteur du 9 tetrahydrocannanabinol, le principe actif du cannabis. Deux ligands endogenes du recepteur cb1 ont ensuite ete isoles, l'anandamide et le 2-arachidonylglycerol (aussi appeles endocannabinoides). D'une part, nous avons montre que les cannabinoides augmentaient la phosphorylation sur tyrosine de fak, d'une proteine associee p130cas et de la synaptophysine dans l'hippocampe de rat, ces effets etant vraisemblablement presynaptiques. D'autre part, les cannabinoides activent les map kinases de type erk et p38 dans l'hippocampe de rat, l'activation des erks conduisant a l'augmentation de l'expression des genes immediats precoces zif/268, c-fos et bdnf. Ces effets sont post-synaptiques. Ces resultats permettent d'envisager un role des cannabinoides et plus particulierement des endocannabinoides dans la plasticite synaptique.