Abstract FR:

La molecule thy-1 est une glycoproteine appartenant a la super-famille des immunoglobulines et fortement exprimee a la surface des thymocytes murins. Differents travaux ont etabli que thy-1 est ancree a la membrane plasmique par un groupement glycosyl-phosphatidyl-inositol et qu'elle participe a divers processus de transmission de signaux chez les lymphocytes t de souris. Le but du travail entrepris etait d'analyser le role de cette molecule dans les phenomenes de transduction de signaux membranaires au cours du developpement lymphocytaire t murin. La molecule thy-1 participe, en outre, aux processus d'adherence entre les thymocytes et les cellules stromales thymiques a travers une interaction heterophilique. Nous avons pu montrer que l'interaction entre thy-1 et des sucres sulfates etait capable de reguler d'une facon negative l'interaction thymo-stromale dependante de thy-1. Ces resultats nous ont conduit a explorer de facon plus precise les mecanismes de transduction de signaux pouvant resulter de la liaison de thy-1 avec son ligand. Nous avons etabli que certains anticorps monoclonaux diriges contre thy-1 etaient capable de transmettre des signaux conduisant a la mort des thymocytes murins immatures. Cette mort, specifique d'un epitope particulier, a pu etre definie comme etant de nature apoptotique. La mort dependante de la molecule thy-1 est regulee au cours du developpement t murin: elle apparait au jour 17 de l'ontogenie thymique, n'a pas lieu sur les thymocytes matures et les lymphocytes t peripheriques et cible specifiquement les populations dp immatures. Par ailleurs, le mecanisme de cette mort apoptotique apparait independante du proto-oncogene bcl-2, un suppresseur de la mort cellulaire dans divers tissus. Nous avons enfin, utilise le modele de souris inactivees pour le gene de thy-1, pour evaluer les consequences fonctionnelles liees a l'absence de cette molecule au cours de la differenciation lymphocytaire t et des processus de selection thymique. Nos observations indiquent que les cellules t matures sont en nombre reduit chez ces souris et qu'elles n'ont pas realisees un programme de maturation complet. En outre, a un niveau fonctionnel, les thymocytes matures provenant des souris thy-1#-#/#- proliferent de facon accrue apres une stimulation via le complexe tcr/cd3 et presentent un profil de mobilisation calcique altere. Afin d'evaluer plus directement le role de thy-1 dans les processus de selection, nous avons croise les souris thy-1#-#/#- avec des souris exprimant un transgene codant pour un recepteur lymphocytaire t specifique. La selection chez ces animaux double-mutants est moins efficace tandis que la selection negative ne semble pas modifiee. Lorsqu'elles atteignent l'age de 5 mois, ces souris developpent des tumeurs malignes localisees principalement au niveau des organes lymphoides (thymus, rate, ganglions lymphatiques) et conduisant rapidement a la mort des animaux. L'analyse phenotypique et moleculaire des cellules lympho-proliferatives indique qu'il s'agit de cellules d'origine t et de type immature. Ces resultats suggerent que la molecule thy-1 joue un role majeur dans la coordination des evenements de differenciation et de proliferation lors de la maturation thymique