Abstract FR:

Le but poursuivi par ce travail etait la caracterisation des mecanismes de selection par la competition. Nous nous sommes concentres sur les dynamiques du systeme immunitaire au niveau de la population, et nous avons etabli une correlation entre leurs comportements competitifs et les differents recepteurs exprimes a leur surface. Nous avons etudie le role de la molecule igm dans la competition cellulaire b. Dans cette optique nous avons utilise des souris transgeniques pour l'ig et nous nous sommes demandes si un repertoire b restreint pouvait interferer avec le pouvoir competitif d'une population b. Nous avons montre qu'une population b capable de generer un repertoire varie presente des avantages competitifs par rapport aux populations a repertoires restreints. Indubitablement, le bcr joue un role primordial dans la physiologie b. Il contribue a la progression et a la survie de la cellule dans la moelle osseuse et a sa persistance en peripherie. Les cellules b exprimant un bcr deficient, dans lequel la region de reconnaissance antigenique a ete supprimee, ont une duree de vie courte et des capacites competitives tres reduites. Les resultats obtenus avec des souris transgeniques exprimant des igh tronquees indiquent que la survie des cellules b a la peripherie necessite un signal persistant medie par le bcr. Nous avons egalement observe que, dans un modele double transgenique pour l'ig et dont le gene rag2 n'est pas fonctionnel, rag2 k o, les cellules b pouvaient exprimer de multiples bcr de specificite differente sans pour autant compromettre la voie de differenciation. Chez les animaux double ig transgeniques, alors que la majorite des cellules b peripheriques expriment les deux transgenes, les cellules b secretrices monospecifiques predominent dans le compartiment des cellules produisant des anticorps, ce qui suggere que les cellules b double ig transgeniques ne peuvent se differentier jusqu'au compartiment effecteur. En presence d'un antigene membranaire specifique d'une des deux ig les cellules double transgeniques sont supprimees dans la moelle osseuse. De plus, la forme soluble du meme antigene agit a la peripherie en favorisant la selection positive des cellules monospecifiques. Il est possible que la dilution de moitie du nombre de recepteurs specifiques ne soit pas suffisante pour alterer le signal medie par le bcr afin d'eviter la deletion medullaire et/ou l'anergie. Ceci suggere que dans une population b homogene, la determination du devenir cellulaire depend de la quantite d'antigenes disponibles ainsi que de la facon dont ils sont presentes, solubles ou membranaires. Le controle du nombre de cellules repose sur deux elements fondamentaux, la production et la mort cellulaires. En favorisant une augmentation de la survie des cellules b, par l'expression constitutive de proteines anti-apoptotiques comme le bcl-2, on obtient un avantage competitif. De plus, l'association de bcl-2 et d'ig transgenique epargne en partie les populations b qui sont moins adaptees pour survivre dans un environnement competitif. Dans d'autres experiences, nous avons etudie la contribution des molecules comme cd28, cd40, mhc classe ii et cxcr5 dans la competition b. Les trois premieres molecules nous permettent d'etudier l'implication des interactions t-b dans la competition b et le cxcr5 l'importance de l'organisation micro architecturale lymphoide. Dans les chimeres de moelle osseuse, nous avons observe que l'absence des molecules cd28, cd40 ou classe ii du cmh modifie uniquement le ration initialement injecte dans le compartiment des plasmocytes. Les cellules b deficientes pour le cd28, cd40 ou classe ii du cmh, sont representees de facon moins importante que prevue par l'inoculum originel et les proportions dans les compartiments de precurseurs. De plus, apres transfert peripherique, les cellules b cd40 k o persistent faiblement a la peripherie lorsqu'elles sont mises en competition avec des cellules b d'une souris sauvage. A l'inverse des molecules precedentes, l'absence de cxcr5 semble donner un avantage aux populations b cxcr5 k o. Cet avantage competitif peut etre du au fait que les cellules b cxcr5 k o sont incapables de se positionner correctement dans les organes lymphoides secondaires et d'interagir dans la voie appropriee pour recevoir les signaux conduisant a la mort cellulaire. Dans l'ensemble, les resultats montrent que les cellules b sont selectionnees tout au long de leur developpement par un mecanisme de competition cellulaire. Malgre la contribution de plusieurs autres molecules, le recepteur de la cellule b reste l'element majeur de ce mecanisme.