Abstract FR:

Flt3 est un recepteur a activite tyrosine kinase apparente a kit et fms, recepteurs respectifs du steel factor et du colony stimulating factor 1. Ces recepteurs possedent une region extracellulaire composee de 5 domaines de type immunoglobuline (ig), une region transmembranaire et une region cytoplasmique comprenant un domaine tyrosine kinase interompu par une sequence interkinase. Flt3 est essentiellement exprime chez l'homme dans les organes lympho-hematopoietiques ; il est egalement present dans la majorite des leucemies aigues lymphoides et myeloides. Son ligand (fl) possede peu d'effet isole, mais agit surtout en synergie avec differentes cytokines pour stimuler la proliferation des cellules souches hematopoietiques et des progeniteurs humains lymphoides et myeloides. Nous avons isole une isoforme de flt3 murin, depourvue de la cinquieme boucle de type ig. Cette forme variante resulte d'un mecanisme d'epissage alternatif qui conduit a l'elimination de deux exons codant pour la boucle manquante. Elle est coexprimee avec flt3 dans tous les tissus analyses et est capable de s'autophosphoryler en reponse au ligand. Nous avons analyse les evenements de phosphorylation induit par fl dans des lignees cellulaires humaines d'origines variees, exprimant flt3 de maniere endogene, afin de determiner une eventuelle difference dans la signalisation de flt3 en fonction du type cellulaire. Deux proteines majoritaires sont phosphorylees en reponse a fl dans les cellules myeloides : p 52 de shc et cbl. Dans les cellules lymphoides p52 shc et une proteine inconnue aux environs de 115 kda sont phosphorylees. Une autre molecule apparentee a cbl, cbl-b est egalement phosphorylee dans les toutes les cellules stimulees. En reponse a fl, cbl ne s'associe pas directement a flt3, mais une association induite est observee entre cbl et la p85 de la pi3k et crkii dans les monocytes. En revanche, la phosphorylation de cbl, n'altere pas son association pre-existante avec grb2. D'autre part, cbl-b forme un complexe constitutif avec grb2 mais ne s'associe pas a la p85 de la pi3k. Durant la differenciation lymphocytaire du stade pro-b vers le stade pre-b et la maturation de monocytes en macrophages, nous avons observe que l'expression de cbl-b augmente, alors que l'expression de cbl n'augmente qu'au cours de la differenciation lymphocytaire b.