Abstract FR:

L'equilibre dynamique existant entre les cascades de signalisation activatrices et inactivatrices determine l'initiation ou l'arret des programmes d'activation cellulaire. La regulation negative de ces voies de signalisation est en partie assuree par une nouvelle famille de recepteurs de surface possedant un motif itim (immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif). Ce motif est defini comme un enchainement i/l/vxyxxl/v present dans la partie intracytoplasmique de ces recepteurs. Ces recepteurs a itim possedent des contreparties activatrices (ou non-inhibitrices), tres homologues pour leur partie extracellulaire, mais qui sont depourvues d'itim. Les recepteurs inhibiteurs aux molecules du cmh de classe i exprimes a la surface des cellules nk et de sous-populations de lymphocytes t, appeles nkr (natural killer receptors), appartiennent a cette famille des recepteurs a itim. Ce travail a contribue a l'elucidation des mecanismes moleculaires regissant l'inhibition des programmes d'activation des cellules t ou nk apres l'engagement de ces nkr. Nous avons montre que ces recepteurs, qu'ils appartiennent a la superfamille des ig (kir) ou a celle des lectines de type c (nkg2-a et ly49-a), recrutent des proteines a activite tyrosine phosphatase shp-1/shp-2 via leurs domaines sh2. Cette association est dependante d'une part de la phosphorylation de la tyrosine du motif itim suite a l'engagement des nkr, mais aussi de la presence d'un residu hydrophobe en position -2 par rapport a cette tyrosine. Nous avons egalement mis en evidence que les heterodimeres cd94/nkg2-a pouvaient inhiber les reponses cytotoxiques a la fois de lymphocytes t melanomes-specifiques et de cellules nk. La famille des recepteurs a itim est en pleine expansion et des membres de cette famille sont maintenant retrouves en dehors du systeme hematopoietique (sirp). Ces recepteurs appartiennent majoritairement a la superfamille des ig et sont codes par des genes localises sur la meme region du chromosome 19q13 chez l'homme. Ils recrutent des proteines tyrosine phosphatases (shp-1/shp-2) qui sont impliquees dans leur fonction inhibitrice, et participent ainsi a la regulation de l'activation cellulaire.