Nouvelles voies cellulaires Th2 dans la prévention du diabète de la souris NOD
Institution:
Lyon 1Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Insulino-deficiency of type 1 diabetes results from an autoimmune destruction of pancreatic β cells. Progressive islet infiltration by autoreactive T lymphocyte represents the first histopathological lesion of the disease “insulitis”. Development of diabetes results from a breakdown in tolerance to pancreatic islet antigens and the inability of CD4+CD25+ regulatory T cells (Treg) to counteract autoreactive T cells, these cells specifically express L-selectin, CD62L. The balance between T helper 1 (Th1) and Th2 cytokines subsets in the pancreas and pancreactic lymph nodes (PLN) is one of determining factors in diabetes development. In this work we demonstrate that a subset of CD4+T lymphocytes expressing CXCR4, a chemokine receptor, block the capacity of diabetogenic T cells to transfer diabetes in NOD mouse, a model of type 1 diabetes. We also demonstrate that inhibition of CXCR4 by AMD3100, a CXCR4 antagonist, accelerates autoimmune diabetes by inhibiting Th2-mediated immune responses. These CD4+CXCR4+ cells express CD62L. We also study another immunosuppression mechanism induced by Mesenchymal Stem Cells (MSC). We demonstrate that MSC protect NOD mice from diabetes in a co-transfer model. These cells inhibit in vitro allogenic responses by increasing Th2 cytokines: IL4 and IL10
Abstract FR:
Le diabète de type 1 est caractérisé par une carence en insuline secondaire à la destruction autoimmune des cellules pancréatiques. L’infiltration progressive des îlots de langerhans par les lymphocytes T autoréactifs ou effecteurs constitue la première lésion histopathologique de la maladie : l’insulite. Le développement du diabète résulte d’une part d‘une rupture de la tolérance vis-à-vis des antigènes des îlots pancréatiques et d’autre part de l’incapacité des cellules régulatrices et notamment les lymphocytes T CD4+CD25+CD62L+Foxp3+ à inhiber les lymphocytes T autoréactifs. De nouvelles perspectives de prévention des maladies autoimmunes spécifiques d’organe reposent sur la génération des lymphocytes T régulateurs (suppresseurs) dans le but de rétablir la balance Th1/Th2 par induction de tolérance périphérique et d’inhiber la réponse immunitaire effectrice. Nous démontrons dans ce travail l’importance d’une population lymphocytaire CD4+ exprimant un récepteur de chémokine, CXCR4, dans la protection du diabète chez la souris NOD. Ces lymphocytes T CXCR4+ sont capables d’inhiber la capacité des lymphocytes T diabétogènes à transférer le diabète dans un modèle de co-transfert adoptif. L’AMD3100, antagoniste du CXCR4, accélère le diabète chez la NOD. L’étude quantitative des ARNm de cytokines Th1 et Th2 dans les ganglions pancréatiques met en évidence chez les souris traitées par AMD3100 une diminution de l’expression de l’IL-4. Nous démontrons que les lymphocytes T CXCR4+ expriment le CD62L et sont probablement des T régulateurs de phénotype Th2. Nous avons aussi étudié un autre mécanisme d’immunosuppression induit par les cellules souches mésenchymateuses (CSM). Nous démontrons que les CSM protègent la souris NOD du diabète dans un modèle de co-transfert adoptif. In vitro, les CSM inhibent les réponses allogéniques en augmentant les cytokines Th2, IL4 et IL10. Nous démontrons que ces CSM sont capables d’atténuer la maladie autoimmune et les réponses allogéniques et peuvent être une nouvelle approche thérapeutique dans le diabète et la greffe d’îlots