Mécanismes de l'altération des réponses à l'interleukine-7 pendant l'infection à VIH
Institution:
Paris 7Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Interleukin-7 (IL-7) is a cytokine that plays a central role in controlling the homeostasis of CD4+ T cells both in the thymus and the periphery. Importantly, the signaling pathways triggered by IL-7 are altered following HIV infection, which may contribute to the loss of CD4+ T cells. It has been previously shown that in HW infected individuals, the JAK/STAT signaling pathway triggered by IL-7 is altered with defective STAT transcriptional function, as indicated by limited induction of the anti-apoptotic gene Bcl-2, which may contribute to the loss of CD4+ T cells. The early signaling response, measured by the phosphorylation of both STAT5 at Y694 and S726 has been shown to be unexpectedly efficient in naive CD4+ T cells from viremic patients, with an induction of phosphorylated STAT5 that was even higher than that detected in healthy donors. To try to explain the defective induction of targets genes for the JAK/STAT pathway in viremic patients, we then asked whether activated STAT5 could efficiently migrate into the nuclear compartment. Quantitative image analysis revealed that this step was impaired in viremic patients, with both forms of phosphorylated STAT5 showing a defective relocalization to the nucleus after IL-7 stimulation. We have confirmed these results by the finding of an specific nuclear relocalization defect of the STAT5 isoform in viremic patients in response to the IL-7 stimulation. The STAT5 defect of nuclear relocalization correlates with immune activation in viremic patients. We also showed STAT3 does not relocalize appropriately to the nucleus of CD4+ T cells from viremic patients. Thus, HIV infection perturbed IL signal transduction at two levels, by inducing an early hyper-phosphorylation and causing a late block STAT5 nuclear function. Additionally we have found that JAK1 and JAK3 proteins localize to the nucleus CD4+ T cells and that viremic patients exhibit a higher extent of phosphorylated JAK3 in the nucleus correlating also with chronic immune activation during HIV infection. We have found an overall dysfunction in the IL-7 dependent JAK/STAT pathway in HW infection. These mechanisms may have profound consequences on the loss of CD4+ T cell homeostasis characteristic of AIDS.
Abstract FR:
L'Interleukine-7 (IL-7) est une cytokine qui joue un rôle central dans le contrôle de l'homéostasie des lymphocytes T CD4+ à la fois dans le thymus et la périphérie. Les voies de signalisation déclenchées par l'IL-7 sont modifiées suite à l'infection par le VIH, ce qui peut contribuer à la perte des cellules T CD4+. Il a été précédemment démontré que chez les individus infectés par le VIH, la voie de signalisation JAK/STAT déclenchée par l'IL-7 est modifiée par une fonction transcriptionnelle défectueuse de STAT, comme indiqué par l'induction limitée du gène anti-apoptotique Bcl-2, et peut contribuer à la perte de cellules T CD4+. Les réactions de signalisation, mesurée par la phosphorylation de STAT5 dans Y694 et S726, ont été montrées dans les cellules T CD4+ naïves des patients virémiques, avec une phosphorylation de STAT5 plus élevée que celle détectée chez les donneurs sains. Pour tenter d'expliquer l'induction défectueuse des gènes cibles de la voie JAK/STAT chez les patients virémiques, nous nous sommes demandés si STAT5 pouvait migrer efficacement dans le compartiment nucléaire. L'analyse d'imagerie quantitative a révélé que cette étape était altérée chez les patients virémiques, avec les deux formes phosphorylées de STAT5,. , montrant une relocalisation défectueuse dans le noyau après la stimulation par IL-7. Nous avons confirmé ces résultats par la constatation d'une anomalie de relocalisation nucléaire spécifique de l'isoforme STAT5B chez les patients virémiques en réponse à la stimulation par 1TL-7. Le défaut de relocalisation nucléaire de STAT5 est en corrélation avec l'activation immunitaire chez les patients virémiques. Nous avons également mis en évidence chez les patients virémiques, que STÀT3 n'était pas non plus relocalisé de façon appropriée dans le noyau des cellules T CD4+. Ainsi, nous avons montré que l'infection par le VIH perturbe la transduction du signal de l'IL-7 à deux niveaux : en induisant une hyper-phosphorylation de STAT5 et en provoquant un blocage de la fonction nucléaire de STAT5. D'autre part, nous avons constaté que les kinases JAK1 et JAK3 sont présentes dans le noyau des cellules T CD4 +. Au cours de l'infection par le VIH, les patients virémiques présentent une hyper-phosphorylation de JAK3 dans le noyau en corrélation avec l'activation immunitaire chronique. Nous avons trouvé un dysfonctionnement global dans la voie de signalisation JAK/STAT dépendante de PIL-7 pendant l'infection par le VIH. Ces mécanismes peuvent avoir des conséquences profondes sur la perte des cellules T CD4+ caractéristique du sida.