Abstract FR:

Parmi les differents facteurs impliques dans les processus cancereux, se trouve le metabolisme des prostaglandines (pgs). En effet, une hypersecretion de pgs a ete montree dans un grand nombre de tumeurs humaines (colon, prostate, sein etc). Ces forts taux de pgs seraient dus a une surexpression de l'enzyme de synthese pghs-2, cette enzyme etant induite lors de nombreux processus tels que l'inflammation ou la tumorigenese. Les anti-inflammatoires non steroidiens (ains), ayant pour role d'inactiver ces enzymes de synthese, sont connus pour diminuer la proliferation de plusieurs lignees cellulaires cancereuses (colon, prostate, sein etc). Ils ont egalement un effet anti-tumoral in vivo, sur des tumeurs induites chez l'animal, et sur des cancers humains. Cependant, les taux de pgs peuvent egalement varier grace a des modulations intervenant au niveau de leur enzyme de degradation, la 15-pgdh de type i. Au cours de nos travaux, nous avons mis en evidence que l'indometacine, un ains connu pour agir sur les enzymes de synthese des pgs en diminuant leur activite, peut egalement modifier l'expression de la 15-pgdh de type i. Cette etude a ete realisee sur deux lignees cellulaires cancereuses, qui ont permis d'etudier la regulation du metabolisme des pgs au cours de la differenciation cellulaire dans le cas des cellules hl-60, ou de la proliferation cellulaire pour les cellules tt. Les resultats obtenus dans ces deux lignees sont complementaires puisque nous avons montre que l'indometacine augmente l'arnm de la 15-pgdh de type i dans les cellules hl-60, mais egalement l'expression proteique et l'activite de cette enzyme dans les cellules tt. Dans la lignee cancereuse tt, nous avons egalement pu mettre en evidence le role anti-proliferatif de l'indometacine de facon dose-dependante, et ceci en parallele avec l'augmentation de l'activite de la 15-pgdh de type i. Nous avons egalement mis en evidence deux nouvelles isoformes de la 15-pgdh de type i, les pgdhri et pgdhrii, et montre que la pgdhri etait issue d'un epissage alternatif de la 15-pgdh de type i. L'ensemble de nos travaux a permis de montrer le role anti-proliferatif de l'indometacine et de caracteriser une nouvelle cible de cet anti-inflammatoire, la 15-pgdh de type i.