Abstract FR:

Le recepteur des hormones strogenes (er) est un regulateur transcriptionnel ligand-dependant qui appartient a la superfamille des recepteurs nucleaires. Il constitue une cible pharmaceutique de premier ordre dans la therapie de remplacement hormonale de la menopause et le traitement du cancer du sein. Le domaine de liaison du ligand de er a ete etudie par cristallographie et par mutagenese dirigee. Les structures cristallographiques des domaines sauvage et mutant, dans lequel trois cysteines ont ete changees en serines, tous deux lies a un agoniste naturel, l'stradiol-17, ont ete resolues et comparees. Alors que la proteine sauvage presente une conformation agoniste typique, permettant le recrutement de coactivateurs, le triple mutant adopte une conformation antagoniste identique a celle du complexe lie a l'antagoniste tamoxifene (shiau et al. , 1998). Dans des cellules transfectees, ce mutant est toutefois capable d'induire une activite transcriptionnelle, quoique reduite par rapport a celle du recepteur sauvage, et fixe le ligand avec une haute affinite. L'effet additif des mutations simples, doubles et triple sur la diminution de l'activite transcriptionnelle du recepteur suggere un mecanisme pour l'agonisme partiel. D'autre part, la structure cristallographique d'un complexe lie a un antagoniste steroidien a ete resolu, ce qui a permis d'elucider le mode de liaison de ce ligand. En devoilant la flexibilite de la poche de fixation du ligand, ces resultats pourront etre mis a profit dans la conception assistee de nouveaux ligands.