Abstract FR:

L'objectif de notre travail est d'étudier les mécanismes moléculaires intervenant dans la transformation tumorale hépatique. Pour cette étude, nous disposions au laboratoire de différents modèles murins de carcinomes hépatocellulaires obtenus par oncogenèse ciblée. L'expression des oncogènes c-myc et h-ras sont ciblés dans le foie sous le contrôle des séquences régulatrices du gène de la pyruvate kinase de rat. Dans ces modèles, le développement tumoral est comme chez l'homme, un phénomène clonal nécessitant l'intervention d'autres évènements génétiques coopérant avec l'oncogène introduit. Sur ces modèles murins nous avons étudié le rôle de l'apoptose au cours de la progression tumorale hépatique, en étudiant la coopération, in vivo, entre la molécule anti-apoptotique bcl-2 et l'oncogène c-myc dans la progression des hépatocarcinomes développés par les souris pk-c-myc. Nous avons observé avec surprise une inhibition de la tumorigenèse chez les souris doubles transgéniques. Nos résultats suggèrent que cet inhibition serait dû à l'activité anti-proliférative de bcl-2, effet qui a été décrit in vitro, dans plusieurs lignées cellulaires. D'autre part, nous avons montré que cet effet est spécifique de bcl-2 puisqu'il n'est pas observé avec d'autres molécules anti-apoptotiques comme bcl-x l ou un mutant de p53. Nous avons recherché sur le même modèle murin les évènements génétiques intervenant dans la progression tumorale. Nous avons pu mettre en évidence des mutations activatrices du gène de la bêta-caténine dans 50% des tumeurs développées par les souris transgéniques surexprimant les oncogènes c-myc et h-ras. La fréquence élevée de ces mutations nous a conduit à rechercher la présence de mutations similaires chez l'homme. Nous avons ainsi pu montrer sur des échantillons de cancers du foie humain, que 25% des tumeurs analysées présentaient également des mutations activatrices du gène de la b-caténine. Ces résultats ont permis d'impliquer pour la première fois la voie de signalisation wnt/ b-caténine dans les cancers du foie. Il est maintenant important de savoir si une dérégulation de cette voie, de façon similaire a ce qui est observé pour le cancer colorectal, est un évènement essentiel dans la tumorigenèse hépatique et d'identifier les gènes cibles de la voie qui seront des cibles thérapeutiques potentielles.