Abstract FR:

Les macrophages constituent une des premières cibles du VIH in vivo et jouent un rôle important dans l'infection par ce virus. Ils se trouvent dans l'organisme dans différents états d'activation et de différenciation et cette hétérogénéité peut expliquer les données controversées de la littérature sur les interactions du VIH avec ces cellules. Nous avons utilisé des macrophages d'individus homozygotes pour le gène ccr5 complet ou delete de 32 pb. Ceci a permis de montrer que ccr5 est bien le principal corécepteur utilise par les souches virales r5 pour pénétrer dans les macrophages, et que la restriction d'infection par les souches x4 n'est pas due à un défaut d'expression de cxcr4. Cependant, en utilisant deux systèmes de différenciation des macrophages, nous avons montré que l'activité antivirale de rantes dépend du système utilisé, qui génère des macrophages dans différents états d'activation, avec notamment une expression différente des protéoglycanes de surface. L'expression de ccr5 est alors inchangée et celle de ccr3 indécelable. Les protéoglycanes de surface, notamment les chondroïtines sulfates, en favorisant la fixation de rantes, conditionnent son activité antivirale, alors que leurs homologues solubles non seulement ne potentialisent pas l'activité antivirale de rantes mais peuvent la lever sous certaines conditions. Par ailleurs, nous avons tenté de développer des inhibiteurs de l'entrée virale, notamment des dérivés de rantes tronqués de 7, 8, ou 9 résidus du côté n-terminal. Ces dérivés se comportent comme des antagonistes dans le sens où ils sont dépourvus d'activité de chimiotaxie et inhibent efficacement les souches r5. Cependant, bien que ces analogues se fixent à ccr5 avec une affinité similaire à celle de rantes, leur activité antivirale est dix fois plus faible que rantes, sans doute parce que ces dérivés tronqués ont perdu leur propriété à dimeriser. Par transfert sur une toxine de scorpion, nous avons également analysé une mini protéine chimérique reproduisant le site d'interaction de cd4 avec la gp120. La mini protéine, dont la structure est superposable à celle de cdr2, inhibe à des concentrations micromolaires aussi bien les isolats r5 que x4 de vih-1. Nos deux approches indiquent qu'une stratégie visant à bloquer le récepteur et les corécepteurs du virus peut être envisagée pour le développement d'inhibiteurs de l'entrée virale.