Les membres de la famille du TNF [Tumour Necrosis Factor] dans l'inflammation du système nerveux central : TWEAK joue-t-il un rôle dans la modulation des processus inflammatoires ?
Institution:
Aix-Marseille 2Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
TNF superfamily members modulate interactions between immune cells. This work supports the idea that this family is also important during neuroinflammation. The first part of this thesis focuses on Fas/Fas ligand (FasL) while the second part studies TWEAK, a new TNF family member. Astrocytes express Fas and FasL: Fas ligation does not induce apoptosis but activates pro-inflammatory pathways. They also express Fn14, a TWEAK receptor, and are stimulated by TWEAK (upregulation of cytokines secretion and adhesion molecules expression). TWEAK, but not Fn14, mRNA is increased in spinal cord during experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and TWEAK overexpressing mice develop a more severe EAE. Using a blocking monoclonal anti-TWEAK antibody, we show that treatment protects only if it occur during the recruitment of leucocytes in the central nervous system. Our results hypothesize a role of Fas/FasL and TWEAK/Fn14 in the recruitment of immune cells in the central nervous system
Abstract FR:
Les membres de la famille du TNF modulent les interactions entre cellules immunitaires. Nos travaux, ciblés sur Fas ligand et TWEAK, illustrent leur importance dans l'inflammation du SNC. Ils ont été menés in vitro, sur des cultures d'astrocytes, et in vivo, dans un modèle murin d'encéphalomyélite auto-immune expérimentale. Lors de la gliose réactionnelle, les astrocytes expriment Fas, FasL, et Fn 14, le récepteur de TWEAK. L'engagement de Fas n'induit pas leur apoptose mais leur activation. En réponse à TWEAK, les astrocytes synthétisent des cytokines pro-inflammatoires et prolifèrent. L'expression de l'ARNm de TWEAK, contrairement à celle de Fn14, est augmentée dans la moelle épinière au cours de l'EAE et les souris transgéniques surexprimant TWEAK développent une EAE plus sévère. L'injection d'un anticorps bloquant anti-TWEAK pendant la phase de recrutement des leucocytes dans le SNC atténue la sévérité de l'EAE, confirmant l'implication de cette molécule dans l'inflammation du SNC