Abstract FR:

Les sites de liaison peripheriques aux benzodiazepines (spb) se distinguent des sites centraux par leurs proprietes pharmacologiques et leur localisation au niveau des tissus peripheriques, avec une forte concentration dans les organes steroidogenes. Dans le systeme nerveux central (snc), ils sont presents au niveau des cellules gliales. Ils sont localises principalement sur la membrane mitochondriale externe ou ils interviennent dans le transport du cholesterol de la membrane externe vers la membrane interne, le rendant ainsi accessible a l'enzyme cytochrome p450 s c c. Cette enzyme transforme le cholesterol en pregnenolone, precurseur des hormones steroides. Les spb sont generalement colocalises avec le diazepam-binding inhibitor (dbi), un peptide endogene de 10 kda qu'ils reconnaissent avec une forte affinite. Le dbi donne lieu par clivage proteolytique, a divers peptides biologiquement actifs, dont le ttn (triakontatetraneuropeptide, dbi 1 7 - 5 0) et l'odn (octadecaneuropeptide, dbi 3 3 - 5 0). Dans ce travail nous avons recherche si les spb et leurs ligands endogenes etaient presents dans le systeme nerveux peripherique (snp). Nous avons egalement etudie leur regulation apres lesion et leur role potentiel dans la regeneration du nerf sciatique de rat. Nos resultats montrent que les spb et leurs ligands endogenes sont presents dans le nerf sciatique ou ils sont associes aux cellules de schwann et sont regules au cours de la degenerescence wallerienne et de la regeneration. Une forte augmentation de la densite des spb et des taux de l'immunoreactive de l'odn, est observee entre 2 et 4 semaines dans le troncon distal apres lesion par congelation ou transection du nerf sciatique, et reviennent a la normale quand la regeneration est complete. Ils restent cependant surexprimes dans le segment distal apres denervation chronique. L'analyse par hplc en phase inverse des nerfs sciatiques temoins, a montre que les formes majoritaires de l'immunoreactivite de l'odn coeluent avec le ttn. Deux semaines apres lesion, des peptides intermediaires eluant entre l'odn et le ttn, apparaissent et restent predominants pendant toute la periode de regeneration axonale et remyelinisation apres lesion par congelation. Par contre, ces formes intermediaires ne s'accumulent pas dans le troncon distal apres denervation chronique. La presence de formes moleculaires intermediaires pendant toute la periode de remyelinisation et leur absence apres denervation chronique, suggere un role de ces peptides dans le phenomene de remyelinisation. L'utilisation d'agonistes et d'antagonistes des spb, a permis de montrer un role fonctionnel de ces sites dans la steroidogenese et la regeneration nerveuse dans le snp. Ainsi, nous avons montre que l'administration du ro5-4864, agoniste de forte affinite pour les spb, induit une augmentation importante de la concentration de pregnenolone dans le nerf sciatique. Cet effet est antagonise par le pk11195, un antagoniste de forte affinite de ces sites. Le role des spb dans la regeneration du snp a ete evalue apres un traitement repete pendant 8 jours par le sl87. 0296, agoniste de haute affinite des spb. Le sl87. 0296 augmente la distance regeneree des axones sensitifs apres lesion. Cet effet est antagonise par le pk 11195, qui ne modifie pas la regeneration basale des fibres sensitives. Ces resultats sont compatibles avec un effet neurotrophe specifique des spb dans le snp. Le mecanisme potentiel suggere par nos resultats serait une stimulation de la production des hormones steroides, dont certaines d'entre elles ont montre une activite neurotrophe.