Rôle des LT-CD8+ dans l'auto-immunité du SNC : influence des autres effecteurs de l'immunité adaptative
Institution:
Toulouse 3Disciplines:
Directors:
Abstract EN:
Multiple sclerosis is a multifactoriral chronic inflammatory disease characterized by numerous inflammatory infiltrats (T lymphocyte, B lymphocyte, activated macrophages, microglia) and by focal lesions resulting in a demyelination of axons and loss of oligodendrocytes. To understand the pathogenic role of LT-CD8+ and the implication of the other effectors of the adaptive immunity such as auto-reactive CD4+-T cells and auto-Ab, adoptive transfers of CD8+-T cells specific for HA differentiated in vitro in Tc1 and\or CD4+-T cells specific of HA differentiated in vitro in Th1 were performed in mice MOG-HA (expressing the neo-auto-antigen exclusively in oligodendrocytes). We then followed the clinical and pathological consequences of the inflammation of central nervous system (CNS). The obtained results showed that the isolated transfer of Th1 does not provoke visible clinical signs: no weight loss nor decrease of the physical performances during an effort in spite of the presence of an inflammation (without demyelination). The isolated transfer of Tc1 resulted in 30 % of cases in weight loss as well as a reduced mobility. At the histological level, there is a massive infiltration of T cells after this Tc1 transfer leading to a severe inflammation of CNS and a demyelination of axons. The co-transfer of both populations aggravates these clinical and histological signs suggesting a cooperation of both lymphocytes populations in the CNS. Complementary analyses by flow cytometry allowed to characterize the immune cells that had infiltrated the CNS. We were so able to show that there was a difference at the level of the activation of the microglia between the various types of transfer. Indeed, during the co-transfer Tc1 / Th1, an important activation of microglia, macrophages and a more important recruitment of dendritic cells and T cells in the CNS was observed compared to transfers of isolated populations. In the same spirit of research for synergy between the effectors of the adaptive immunity, adoptive transfers of CD8+-T cells specific of HA differentiated in vitro in Tc1 followed by injection of demyelinating antibody ( anti-MOG ) were realized in mice MOG-HA. This injection of antibody also potentialise the phenotype induced by the transfer of Tc1. This is associated with an early recruitment of complement factors at the level of the lesions. So, these works permit to conclude in a synergy between CD8+-T cells specific of an auto-antigene and others effectors of the adaptative immunity such as CD4+-T cells and Ab.
Abstract FR:
La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire chronique multifactorielle caractérisée par de nombreux infiltrats inflammatoires (lymphocytes T, lymphocytes B, macrophages activés, cellules de la microglie) et par des lésions focales résultant en une démyélinisation des axones et une perte d'oligodendrocytes. Afin de comprendre le rôle pathogène des LT-CD8+ et l'implication des autres effecteurs de l'immunité adaptative comme les LT-CD4+ auto-réactifs et les auto-Ac, des transferts adoptifs de LT-CD8+ spécifiques de l'Hémaglutinine du virus Influenza (HA) différenciés in vitro en Tc1 spécifiques de HA et/ou de LT-CD4+ spécifiques de HA différenciés in vitro en Th1 ont été réalisés dans les souris MOG-HA (exprimant le néo-auto-antigène exclusivement dans les oligodendrocytes). Il a ainsi pu être évalué les conséquences cliniques et pathologiques de l'inflammation du système nerveux central (SNC). Les résultats obtenus ont montré que le transfert de Th1 seuls ne provoque pas de signes cliniques apparents : pas de perte de poids ni de diminution des performances physiques suite à un effort malgré la présence d'une inflammation (sans démyélinisation) au niveau du SNC. Le transfert de Tc1 seuls induit dans 30% des cas, des pertes de poids ainsi qu'une mobilité réduite et des défaillances motrices. Au niveau histologique, il existe une infiltration massive de LT suite à ce transfert conduisant à une inflammation sévère du SNC et une démyélinisation des axones. Le co-transfert des deux populations aggrave ces signes cliniques et histologiques suggérant une coopération des deux populations lymphocytaires au niveau du SNC. Des analyses complémentaires en cytométrie de flux ont permis de caractériser les cellules immunes qui infiltrent le SNC. Nous avons ainsi pu montrer qu'il existe une différence au niveau de l'activation de la microglie entre les différents types de transfert. En effet, lors du co-transfert Tc1/Th1, il y a une activation très importante de la microglie, des macrophages et un recrutement plus important de cellules dendritiques et de LT au niveau du SNC comparé aux transferts isolés des populations. Dans le même esprit de recherche d'une synergie entre les effecteurs de l'immunité adaptative, des transferts adoptifs de LT-CD8+ spécifiques de HA différenciés in vitro en Tc1 suivis d'injection d'anticorps démyélinisants (anti-MOG) ont été réalisés chez les souris MOG-HA. Cette injection d'anticorps potentialise également le phénotype induit par le transfert de Tc1 seuls. Ceci est associé à un recrutement précoce des molécules du complément au niveau des lésions. Ces travaux ont ainsi permi de conclure en une synergie d'action entre les LT-CD8+ spécifique d'un auto-antigène et d'autres effecteurs de l'immunité adaptotive tels que les LT-CD4+ et les Ac.